- полипептид, състоящ се от 51 аминокиселинни остатъка, комбиниран в две субединици (А-верига - 21а / к, В-верига - 30 а / к).
Синтезира се и се секретира от В-клетките на панкреатичните островчета на Лангерханс, както и от някои клетки на дифузната ендокринна система.
В допълнение към инсулина, глюкагонът се секретира от алфа клетки от островчетата на Лангерханс. Глюкагонът обикновено стимулира инсулиновата секреция, а соматостатинът инхибира секрецията на инсулин и глюкагон.
Синтезът на инсулин започва с образуването на препроинсулин, който се разцепва чрез протеаза до проинсулин. В секреторните гранули на апарата на Голджи С-пептидът се разцепва от проинсулин и се образува инсулин. С-пептидът и инсулинът се освобождават в кръвта в резултат на екзоцитоза. Обикновено нивото на С-пептида е 0.5-3.0 ng / ml.
Основният стимулатор на инсулиновата секреция е глюкоза. Инсулинът се освобождава в отговор на повишаване на нивата на кръвната захар в две фази:
- Първата или острата фаза продължава няколко минути и е свързана с отделянето на инсулин, който се е натрупал в бета-клетката между храненията.
- Втората фаза продължава, докато гликемичното ниво достигне нормалното ниво.
Според порталната система инсулинът достига до черния дроб - негов основен орган. Чернодробните рецептори свързват половината от секретирания хормон (80%), а другата половина навлиза в системната циркулация, достига до мускулите и мастната тъкан, където се метаболизира.
Обикновено панкреасът отделя 35-50 U инсулин на ден, което е 0.6-1.2 U на kg.
Има два вида инсулинова секреция:
- Basal, извършва се постоянно, дори и с гладно и хипогликемия.
- Стимулира се отговорът на бета клетките към хипергликемия. 1X- 12 години
Инсулиновата секреция е не само предмет на храна, но и ежедневни колебания, т.е. сутрешните часове необходимостта от инсулин се увеличава и след това постепенно намалява.
Сутрин 1XE - 2 U, обяд 1XE - 1.5 U, вечеря - 1XE - 1.0 Un. Причината за промяната на инсулиновата чувствителност е високото ниво на броя на противоположните хормони, предимно кортизол, сутрин.
Физиологичен ефект на инсулина
Ефект върху въглехидратния метаболизъм
- осигурява захранване с глюкоза на клетките на инсулин-зависими тъкани (черен дроб, мастна тъкан и мускули). Инсулин-зависими тъкани - CNS и PNS, съдови ендотелиум, леща, кръвни клетки, те получават глюкоза, независимо от инсулина.
- стимулира синтеза и инхибира разграждането на гликогена в мускулите и черния дроб.
- инхибира глюконеогенезата (ГНГ е метаболитен път, който води до образуване на глюкоза от невъглехидратни съединения, той служи като важен източник на глюкоза в условия на недостатъчен гликоген (продължително гладуване; тежка физическа активност). в скелетните мускули се връща в черния дроб и се връща обратно в глюкоза, която отново влиза в мускулите или се превръща в гликоген), освен това, GNG m / b се използва за превръщане на образувания пируват HNG се появява в черния дроб, по-малко интензивно в кортикалната субстанция на бъбреците и чревната лигавица HNG и гликолизата се регулират реципрочно: ако клетката се захранва достатъчно, гликолизата спира и се задейства гликолизата GNG е спряно.)
- стимулира гликолизата в черния дроб (процес на окисление на глюкозата, при което се образуват 2 молекули PVC от 1 глюкозна молекула. Това е универсален начин за катаболизъм на глюкоза заедно с PPP и Entner-Dudorov. За гликолизата не се изисква кислород. с коензим А и участва в цикъла на Кребс и при анаеробни условия или по време на хипоксия претърпява допълнителни трансформации по време на ферментацията.)
Действие върху липидния метаболизъм
- стимулира синтеза и потиска разграждането на липидите.
- стимулира отлагането на липиди във VT.
- стимулира синтеза на FA от глюкоза.
- стимулира окислението на кетонни тела (метаболитни продукти, които се образуват в черния дроб от ацетил-КоА) в черния дроб.
- стимулира разграждането на липопротеините в кръвта (чрез стимулиране на липазния синтез).
Действие върху метаболизма на протеините
- стимулира синтеза и инхибира разграждането на протеините.
- увеличава пропускливостта на клетъчните мембрани за а / с.
- стимулира синтеза на иРНК.
- стимулира синтеза на а / с в черния дроб.
Ефекти върху други хормони
- стимулира секрецията и засилва ефектите на растежния хормон.
- стимулира секрецията на СА.
- стимулира секрецията на пролактин.
- стимулира секрецията на кортикотропин.
- инхибира секрецията на глюкагон.
- инхибира секрецията на невропептид Y.
- повишава ефекта върху гастрин, секретин и холецистокинин върху стомашно-чревния тракт.
Регулиране на секрецията
- Нивото на инсулина се регулира от нивото на глюкозата в кръвта според принципа на положителната обратна връзка: увеличава се с увеличаване на нивото на глюкозата и намалява с неговото намаляване.
- стимулирани също от: глюкагон, антидиуретичен хормон, гастрин, холецистокинин, вазоактивен чревен пептид, секретин, соматотропин, кортикотропин и простагландин Е. Sympathetic NS.
- инсулиновата секреция се увеличава с високи концентрации в кръвта на а / с, кетонни тела, ФА, калий в кръвта, бременност.
- инхибирани: соматостатин и СА. Парасимпатичен NS.
Инсулин: Образование, секреция и действие
Инсулин (от латински. Insula - остров) е пептиден хормон, който се образува в бета-клетките на панкреатичните острови на Лангерханс. Той има многостранен ефект върху метаболизма в почти всички тъкани. Основният ефект на инсулина е да се намали концентрацията на глюкоза в кръвта.
Инсулинът повишава плазмената пропускливост на глюкоза, активира ключовите гликолизни ензими, стимулира образуването на гликоген в черния дроб и мускулите от глюкозата и подобрява синтеза на мазнини и протеини. Освен това, инсулинът инхибира активността на гликоген-разделящи ензими и мазнини. Тоест, в допълнение към анаболния ефект, инсулинът има и антикатаболен ефект.
Нарушаването на инсулиновата секреция, дължащо се на унищожаването на бета-клетките - абсолютен инсулинов дефицит - е ключов елемент в патогенезата на диабет тип 1. Нарушаването на ефекта на инсулина върху тъканта - относителния дефицит на инсулин - има важно място в развитието на диабет тип 2.
Образование и секреция на инсулин
Основният стимул за синтеза и освобождаването на инсулин е повишаването на концентрацията на глюкоза в кръвта.
Синтез на инсулин в клетката
Синтезът и освобождаването на инсулин е сложен процес, включващ няколко етапа. Първоначално се образува неактивен прекурсор на хормона, който след поредица от химически трансформации в процеса на узряване се превръща в активна форма.
Генът, кодиращ първичната структура на прекурсора на инсулина, е локализиран в късата ръка на хромозома 11.
На рибозомите на груб ендоплазмен ретикулум се синтезира прекурсорен пептид - т.нар. препроинсулин. Той е полипептидна верига, конструирана от 110 аминокиселинни остатъка и включва разположени последователно: L-пептид, В-пептид, С-пептид и А-пептид.
Почти веднага след синтеза в EPR, сигналния (L) пептид се отделя от тази молекула - последователност от 24 аминокиселини, които са необходими, за да може синтезираната молекула да премине през хидрофобната липидна мембрана на EPR. Образува се проинсулин, който се транспортира до комплекса Голджи, след което в резервоари, в които се случва т. Нар. Инсулиново узряване.
Зреенето е най-дългият етап на образуване на инсулин. В процеса на съзряване, С-пептид, фрагмент от 31 аминокиселини, свързващи В-веригата и А-веригата, се изрязва от проинсулиновата молекула, използвайки специфични ендопептидази. Тоест, молекулата на проинсулина се разделя на инсулин и биологично инертен остатък на пептид.
В секреторните гранули, инсулинът се комбинира с цинкови йони, за да образуват кристални хексамерни агрегати.
Регулиране на образованието и секреция на инсулин
Основният стимулатор на освобождаването на инсулин е повишаване на нивата на кръвната захар. Освен това, образуването на инсулин и неговото освобождаване се стимулират по време на хранене, а не само глюкоза или въглехидрати. Инсулиновата секреция се засилва от аминокиселини, по-специално левцин и аргинин, някои хормони на гастроентеропанкреатичната система: холецистокинин, HIP, GLP-1, както и хормони като глюкагон, АСТН, STH, естроген и др., Сулфонилурейни препарати. Също така, секрецията на инсулин повишава нивото на калиеви или калциеви свободни мастни киселини в кръвната плазма.
Инсулиновата секреция се намалява под влияние на соматостатина.
Бета клетките също са под влиянието на автономната нервна система:
- Парасимпатичната част (холинергични прекъсвания на блуждаещия нерв) стимулира инсулиновата секреция;
- Симпатичната част (активиране на 2-адренорецепторите) потиска инсулиновата секреция.
Освен това, синтезът на инсулин се стимулира отново чрез глюкозни и холинергични нервни сигнали.
Действие на инсулин
Както и да е, инсулинът засяга всички видове метаболизъм в тялото. На първо място, действието на инсулина се отнася до обмяната на въглехидрати. Основният ефект на инсулина върху метаболизма на въглехидратите е свързан с повишен транспорт на глюкоза през клетъчните мембрани. Активирането на инсулиновия рецептор задейства вътреклетъчния механизъм, който пряко засяга потока на глюкоза в клетката чрез регулиране на количеството и функционирането на мембранните протеини, които прехвърлят глюкозата в клетката.
В най-голяма степен транспортирането на глюкоза в два типа тъкани зависи от инсулин: мускулна тъкан (миоцити) и мастна тъкан (адипоцити) - това е така нареченото. инсулин-зависими тъкани. Заедно с почти 2/3 от цялата клетъчна маса на човешкото тяло, те изпълняват такива важни функции в тялото като движение, дишане, кръвообращение и т.н., и съхраняват енергията, освободена от храната.
Механизъм на действие
Подобно на други хормони, инсулинът действа чрез рецепторния протеин.
Инсулиновият рецептор е комплексен интегрален клетъчен мембранен протеин, конструиран от 2 субединици (а и Ь), всеки от които е образуван от две полипептидни вериги.
Инсулин с висока специфичност се свързва и се разпознава от a-субединицата на рецептора, която при добавянето на хормон променя своята конформация. Това води до появата на тирозин киназна активност в субединица b, която задейства обширна верига от реакции за активиране на ензими, която започва с рецепторно самофосфорилиране.
Целият комплекс от биохимични ефекти на взаимодействието на инсулин и рецептор все още не е напълно ясен, но е известно, че на междинния етап вторичните медиатори образуват: диацилглицероли и инозитол трифосфат, един от ефектите на който е активирането на ензима - протеин киназа С, с фосфорилиращ (и активиращ) ефект. върху ензимите и свързаните с тях промени в вътреклетъчния метаболизъм.
Повишеното поглъщане на глюкоза в клетката се свързва с активиращия ефект на инсулиновите медиатори върху включването на цитоплазмените везикули, съдържащи глюкозния трансфер-протеин GluT4 в клетъчната мембрана.
След образуването инсулин-рецепторният комплекс се потапя в цитозола и се разрушава допълнително в лизозомите. Освен това, само остатъкът от инсулин претърпява разграждане и освободеният рецептор се транспортира обратно към мембраната и отново се поставя в него.
Физиологични ефекти на инсулина
Инсулинът има сложен и многостранен ефект върху метаболизма и енергията. Много от ефектите на инсулина се реализират чрез неговата способност да действа върху активността на редица ензими.
Инсулинът е единственият хормон, който понижава кръвната захар, той се реализира чрез:
- повишено поглъщане на глюкоза и други вещества в клетките;
- увеличаване на интензивността на синтеза на гликоген - инсулинът принуждава глюкозата да се съхранява от черния дроб и мускулните клетки, като го полимеризира до гликоген;
- намаляване на интензивността на глюконеогенезата - намаляване на образуването на глюкоза от различни вещества в черния дроб;
- повишава клетъчното поглъщане на аминокиселини (особено левцин и валин);
- подобрява транспортирането на калиеви йони в клетката, както и на магнезий и фосфат;
- подобрява репликацията на ДНК и биосинтезата на протеини;
- усилва синтеза на мастни киселини и последващата им естерификация - в мастната тъкан и в черния дроб инсулин допринася за превръщането на глюкозата в триглицериди; при липса на инсулин се случва обратното - мобилизация на мазнините;
- потиска протеиновата хидролиза - намалява разграждането на протеините;
- намалява липолизата - намалява притока на мастни киселини в кръвта.
Регулиране на кръвната захар
Поддържането на оптимална концентрация на глюкоза в кръвта е резултат от много фактори, комбинация от координирана работа на почти всички системи на тялото. Въпреки това, основната роля в поддържането на динамичния баланс между процесите на образуване и използване на глюкоза принадлежи към хормоналната регулация.
Средно нивото на глюкоза в кръвта на здравия човек варира от 2.7 до 8.3 mmol / l, но веднага след хранене концентрацията се увеличава рязко за кратко време.
Две групи хормони имат обратен ефект върху концентрацията на глюкоза в кръвта:
- Единственият хипогликемичен хормон е инсулин;
- Хипергликемични хормони (като глюкагон, растежен хормон и адреналин), които повишават нивата на кръвната захар.
Когато нивата на глюкоза падне под нормалните физиологични стойности, освобождаването на инсулин от В-клетките се забавя (но обикновено никога не спира). Ако нивото на глюкозата падне до опасно ниво, така наречените противоположни (хипергликемични) хормони (най-известният глюкагон на β-клетките на панкреатичните островчета) се освобождават, което причинява отделянето на глюкоза от клетъчните запаси в кръвта. Адреналинът и други стрес хормони силно инхибират секрецията на инсулин в кръвта.
Точността и ефективността на този сложен механизъм е задължително условие за нормалното функциониране на целия организъм, здравето. Продължителното повишаване на кръвната глюкоза (хипергликемия) е основният симптом и увреждащ фактор за диабета. Хипогликемията - понижаване на кръвната захар - често има дори по-сериозни последствия. Така, екстремният спад в нивата на глюкозата може да бъде изпълнен с развитие на хипогликемична кома и смърт.
хипергликемия
Хипергликемия - повишаване на нивата на кръвната захар.
В състояние на хипергликемия, приема на глюкоза се увеличава както в черния дроб, така и в периферните тъкани. Щом нивото на глюкозата се повиши, панкреасът започва да произвежда инсулин.
хипогликемия
Хипогликемия е патологично състояние, характеризиращо се с понижаване на нивото на глюкоза в периферната кръв под нормалната (обикновено 3,3 mmol / l). Развива се в резултат на предозиране на глюкозо-понижаващи лекарства, прекомерно отделяне на инсулин в организма. Хипогликемията може да доведе до развитие на хипогликемична кома и да доведе до смърт.
Регулиране на инсулиновата секреция при нормални и захарен диабет тип 2: ролята на инкретините
За статията
Автор: Аметов А.С. (FSBEI DPO RMANPO на Министерството на здравеопазването на Русия, Москва; Държавна бюджетна здравна институция "Детска клинична болница" З.А.Башляева ", Москва DZ)
За справка: Аметов А.С. Регулиране на инсулиновата секреция при нормални и захарен диабет тип 2: ролята на инкретините // пр. Хр. 2006. №26. 1867
Диабет тип 2 е хетерогенно заболяване, което се развива в резултат на комбинация от вродени и придобити фактори. Според професор Ралф Де Фронцо, патофизиологията на захарен диабет тип 2 представлява кулминацията на два едновременно протичащи процеса: от една страна, инсулинова резистентност, от друга, недостатъчна функция на В-клетки за преодоляване на инсулиновата резистентност чрез повишаване на нивата на инсулин. В тази връзка изследването на функцията на В-клетките при нормални и патологични състояния е под контрол на изследователите.
Обикновено, b-клетките бързо се адаптират към понижаване на инсулиновата чувствителност на нивото на черния дроб или периферните тъкани, повишавайки секрецията на инсулин и предотвратявайки развитието на хипергликемия на гладно. При захарен диабет тип 2 се развива хипергликемия на гладно при недостатъчна функция на В-клетките по отношение на производството и секрецията на инсулин, което е необходимо за преодоляване на инсулиновата резистентност. Без съмнение, тези фактори са тясно свързани помежду си, въпреки че изглежда напълно ясно, че без нарушена секреция на инсулин хипергликемията не може да се развие, а оттам и В-клетките и тяхната функция са “сърцето” на проблема.
Преди повече от 25 години беше убедително показано, че пациентите с нарушен глюкозен толеранс или диабет тип 2 имат нарушена кинетика на освобождаване на инсулин и намаляват инсулиновата реакция към натоварването с храна.
Като се имат предвид проблемите на инсулиновата секреция при нормален и при диабет тип 2, трябва да се отбележи, че при здрави индивиди съществува постоянна базална секреция на инсулин, която се проявява дори когато няма екзогенни стимули за инсулинова секреция. И дори в случаите, когато нивото на плазмената глюкоза е ниско след пренощуване през нощта (4.4–5.5 mmol / l), основната секреция на инсулин се запазва в човешкото тяло.
Известно е, че в постпрандиалния период глюкозата навлиза в кръвния поток директно от въглехидрати, абсорбирани в храната, и след това се разпределя - главно в скелетните мускули чрез множествено увеличаване на инсулин-медиираното поглъщане на глюкоза (HGI). И поради факта, че пациентите с захарен диабет тип 2 имат ограничени възможности за бързо нарастване на HGI, постпрандиалната гликемия ще бъде значително повишена в тях.
Трябва да се подчертае, че постпрандиалната хипергликемия може да се развие и да съществува няколко години преди развитието и появата на хипергликемия на гладно и преди клиничната проява на захарен диабет.
Организацията на глюкозните резерви се дължи главно на мускулната тъкан, отчасти поради факта, че тази тъкан е способна да абсорбира глюкозата сравнително бързо и в големи количества, предотвратявайки развитието на постпрандиална хипергликемия при физиологични условия. Освен това, флуктуациите в нивата на глюкозата след хранене са важен компонент на общата дневна хипергликемия.
Сега е убедително показано, че b-клетките са сериозно отговорни за поддържането на нивата на глюкозата в доста тесен диапазон в човешкото тяло. Според P.D. Home (2000), нивото на глюкозата при нормални млади и хора на средна възраст е абсолютно стабилно за една нощ и е 4.3 mmol / l точно преди закуска. След закуска концентрацията на глюкоза се повишава, достигайки 7.0 mmol / l за 30 минути, след това намалява, достигайки 5.5 mmol / l за почти същото време.
Трябва да се отбележи, че при пациенти с диабет тип 2, повишаването на секрецията на инсулин в отговор на приема на храна се забавя и отслабва. При някои пациенти инсулиновата реакция към приема на храна напълно отсъства.
Особено място в изследването заема информацията за двуфазната инсулинова секреция при нормални и патологични състояния.
Сега е известно, че освобождаването на инсулин се осъществява двуфазно, характеризиращо се с наличието на остри пикове, продължаващи средно за 10 минути (първа фаза), последвано от постепенно увеличаване на инсулиновата секреция (втора фаза).
Има една гледна точка, че тези две фази всъщност представляват два различни инсулинови басейна. Първият пул, или групата за незабавно реагиране, е в количествено изражение около 5-10% от вътрешното съдържание на инсулата. Става дума за инсулинови гранули, които са възможно най-близки до b-клетъчната мембрана, и се смята, че този бързо секретиран басейн осигурява първата, ранна фаза на инсулинова секреция.
Вторият пул, или готов за употреба пул за инсулин, или резервен басейн, който изисква мобилизация на инсулинсъдържащи гранули, зависим от аденозин трифосфат, постепенно преминавайки към първия басейн, последван от екзоцитоза, всъщност представлява 90-95% от инсулиновите резерви, съдържащи се в b-клетките в тази единица време.
Няма съмнение, че двете фази на инсулиновата секреция са важни за поддържането на нормална глюкозна хомеостаза. Въпреки това, в момента много повече внимание се обръща на първата фаза на инсулинова секреция. Предполага се, че това е основният определящ фактор при "ранното" освобождаване на инсулин през първите 30 минути след поглъщане на храна или глюкоза.
Интересно е да се отбележи, че инсулиновата секреторна реакция на панкреатичните В-клетки към глюкозната стимулация е развитието на първата фаза, която се появява непосредствено след интравенозното прилагане на глюкоза. Това е последвано от намаляване на инсулиновата секреция до най-ниските стойности и след това до развитие на продължителна втора фаза на отговора. Първата фаза на инсулинова секреция се развива поради активирането на KATF-зависимите (задействащи) канали, които увеличават концентрацията на калций и се предполага, че освобождават гранулите от "готов за освобождаване" пул. От това следва, че втората фаза води до приготвяне на гранули за изпразване, които могат да включват транслокация и способността да се запълнят преди екзоцитоза. Механизмите, отговорни за развитието на втората фаза на инсулинова секреция, включват пътя на KATP-зависимите канали, поради необходимостта от увеличаване на концентрацията на калций и допълнителни сигнали независимо от KATF-зависимите канали. Механизмите, на които се основават такива допълнителни сигнали, все още не са известни. Съвременните хипотези предполагат увеличаване на цитозолния дълговерижен ацетил-CoA, цикъла на малат-пируват, „износа“ на глутамат от митохондриите и увеличаване на съотношението АТР / ADP.
При хора, всяка В-клетка съдържа около 10 000 инсулинови гранули, от които само 100 са "готови за освобождаване" пулове.
Очевидно е, че стимулирането на освобождаването, използвайки дори един стимулатор на секреция, като например глюкоза, възниква според строго координираното взаимодействие на много фактори по отношение на движението на гранулите: прикрепване към плазмената мембрана, подготовка за освобождаване (пълнене) и екзоцитоза. Общото количество инсулин-съдържащи гранули в b-клетки значително надвишава количеството, необходимо за контролиране на гликемията, свързана с единично хранене. Характерно е, че само много малък процент гранули и съответно общото съдържание на инсулин в гранулите се секретират в отговор на стимулиране на глюкозата [Proks P. et al., 1996].
Добре известно е, че съществуват стимули на не-глюкозна инсулинова секреция, като аминокиселини, свободни мастни киселини и хормони. Невронната регулация също играе важна роля в стимулирането на секрецията на инсулин.
Трябва също да се отбележи, че много хормони засягат В-клетките, или чрез стимулиране, или потискане, или модулиране на инсулиновата реакция към глюкоза.
През последните години се наблюдава значителен научен интерес в изучаването на ролята на хормоните в стомашно-чревния тракт при регулирането на инсулиновата секреция и следователно в регулирането на глюкозната хомеостаза в човешкия организъм.
В тази връзка, трябва да се подчертае, че в литературата има доказателство за важната роля на хормоните на стомашно-чревния тракт като глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид или стомашен инхибиторен пептид (HIP). Тези хормони се наричат инкринки и тяхното действие, водещо до повишена глюкозо-зависима инсулинова секреция от В-клетките на панкреаса, се нарича "инкретинов ефект". Между другото, "инкретинният ефект" е описан за първи път през 1960 г. и се дължи на пептидни хормони, които се секретират от чревните К и L-клетки в отговор на приема на храна.
Най-популярният и най-изучен в момента е ДЛП-1.
GLP-1 е пост-транслационен продукт на проглюкагоновия ген, член на глюкагоновата суперсемейство, който включва пептидни хормони като глюкагон, глюкагон-подобен пептид 1, глюкагон-подобен пептид 2, стомашен инхибиторен пептид и ексендин-4. Нашата статия ще се съсредоточи върху GPP-1.
GLP-1 се продуцира от ентеро-ендокринните L-клетки на тънките черва и регулирането на неговата секреция от ендокринните клетки на стомашно-чревния тракт се извършва с помощта на няколко вътреклетъчни сигнали, включително протеин киназа А, протеин киназа С и калций. Многобройни експериментални проучвания показват, че секрецията на GLP-1 се контролира от хранителни вещества, както и от нервни и ендокринни фактори. Трябва да се отбележи, че плазмените основни нива на GLP-1 при хора са в диапазона от 5 до 10 рМ и се увеличават след хранене до 50 pMol.
В изследванията на Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), беше показано, че GLP-1 се секретира в отговор на приема на смесени храни и някои хранителни вещества като глюкоза, мастни киселини и диетични фибри. Така, пероралната глюкоза при хора води до двуфазно повишаване на GLP-1 в плазмата, докато интравенозните глюкозни инфузии имат минимален ефект [Hermann C., 1995]. Поради факта, че по-голямата част от L-клетките, произвеждащи GLP-1, се намират в дисталните части на тънките черва, бързото повишаване на нивото на GLP-1 в плазмата, наблюдавано след хранене, може да се дължи на индиректни стимулиращи ефекти. В тази връзка Roberge J.N. (1993) беше направено предположение за наличието на проксимално - дистална верига, която предава сигнали за стимулиране на хранителни вещества от проксималните части на червата чрез невронни и ендокринни ефекти към дисталните L - клетки.
При анализа на експерименталната работа се предполага, че ISU и ацетилхолинът могат да бъдат кандидати за такъв предавател. Обаче, при хора, HIP не стимулира секрецията на GLP-1, което е убедително показано в проучванията на Nauck M.A. (1993). Ролята на пептида, произвеждащ гастрин [Hermann - Rinke C., 2000] и n е също обсъден в литературата. вагус, който играе важна роля за осигуряване на бързото освобождаване на GLP-1 от дисталните L-клетки в отговор на прием на хранителни вещества [Rocca A.S., 1999].
По този начин бифазната секреция на GLP-1 може да настъпи поради интегрирането на хормонални и невронни фактори, които стимулират ранното освобождаване на GLP-1 (10-15 минути), и директният контакт с L-клетки стимулира втората фаза (30-60 минути). GLP-1 секреция [Kieffer TY, 1999].
Въпреки че този въпрос е по-малко проучен, трябва да се отбележи също, че инсулин и соматостатин-28 [Hansen L., 2000], както и галаниновият невропептид [Hermann-Rinke C., 2000] са потиснати от секрецията на GLP-1.
Полуживотът на циркулиращия биологично активен GLP-1 е по-малък от 2 минути. Такъв кратък плазмен полуживот в плазмата се дължи на протеазната активност на ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-IV). DPP-IV е широко експресиран в много тъкани и органи, включително панкреаса, централната нервна система, съдовата мрежа на ендотелиума на тънките черва, който се намира в непосредствена близост до мястото на секреция на GLP-1.
Трябва да се отбележи, че първичният път на клирънс на GLP-1 се осъществява през бъбреците чрез механизми, включващи гломерулна филтрация и тубулен метаболизъм [Dearcor C.F., 1996]. В тази връзка, интерес представляват данните, че при пациенти след двустранна нефректомия или при пациенти с уремия, нивото на имунореактивния GLP-1 в плазмата е повишено.
Множествените биологични ефекти на GLP-1 се проявяват на различни нива (Таблица 1).
Установено е, че действието на GLP-1 не се ограничава само до повишена екзоцитоза на секреторни гранули, съдържащи инсулин от В-клетки, но както следва от данните, представени в Таблица 1, GLP-1 също засяга панкреатични α-клетки, потискащи глюкагоновата секреция., което от своя страна ограничава постпрандиалното увеличение на глюкозата.
GLP-1 подобрява регенерацията на островни клетки, като влияе върху транскрипционните фактори като PDX-1. Този растежен ефект на GLP-1 може да играе роля в адаптирането на островчетата към нарастващите изисквания за В-клетки, например, в условия на инсулинова резистентност, на фона на затлъстяването. GLP-1 има допълнителен панкреатичен ефект, включително не-инсулинозависимо разпределение на глюкозата и подобрена инсулинова чувствителност [М.А. Nauck et al., 1997].
От особен интерес са данните, че ефектът на GLP-1 се проявява чрез мощно усилване, подобно на експлозия (избухване) на инсулинова секреция. Обаче, прилагането на GLP-1 не влияе върху честотата и амплитудата на импулсна инсулинова секреция [Porksen W., 1998].
В допълнение, има доказателства, че GLP-1 действа като вещество, което увеличава чувствителността на b-клетките към глюкоза. Така, GLP-1 може да стимулира образуването на АТР в митохондриите. Във всеки случай, фактът, че сулфонилурейните лекарства, които се свързват с АТФ-чувствителни калиеви канали и ги затварят, като по този начин причиняват деполяризация на мембраната и притока на калциеви йони в клетката, може да изключи зависимостта на GLP-1 от глюкозата е от съществено клинично значение. Така, въвеждането на GLP-1 на изолиран панкреас на плъх в перфузионен разтвор с ниска концентрация на глюкоза, което обикновено не влияе на секрецията на инсулин, води до значително стимулиране на инсулиновата секреция в случаите, когато сулфонилурейни препарати преди това са били инжектирани в жлезата. Показано е, че сАМР, който се образува в резултат на активирането на GLP-1 рецепторите, може също така директно да повлияе на процеса на екзоцитоза и, според изследователите, този процес възлиза на 70% от общата секреторна инсулинова реакция. Клинично значимата последица от зависимостта на ефектите от GLP-1 върху концентрацията на глюкоза в кръвта, съответстваща на нормалните или над нормалните нива на глюкоза на гладно, разбира се, е, че GLP-1 не може да предизвика развитие на тежка хипогликемия (с изключение, вероятно, случаи на едновременна употреба със сулфонилурейни лекарства).
Неотдавна беше доказано, че GLP-1 е способен да инхибира апотоза на В-клетките. Поради факта, че нормалният брой на В-клетки се поддържа от баланса на апоптозата и процесите на пролиферация, тези данни представляват голям интерес и разкриват възможността, че GLP-1 може да бъде ефективен при патологични състояния, свързани с повишена апотоза на В-клетки. Всичко това предполага, че GLP-1 може да стимулира образуването на нови В-клетки (неогенеза) при пациенти с диабет тип 2 и недостатъчен брой функциониращи клетки (въпреки че все още не е ясно как този процес се експресира при хора).
От особен интерес са данните, свързани с изследването на секрецията на HIP и GLP-1 при диабет тип 2.
Например, в проучването Toft - Nielsen е установено, че нивата на HIP при гладуване при пациенти с диабет тип 2 са близки до нормалните стойности. В същото време, тези автори, изучавайки секрецията на GLP-1 при пациенти с диабет тип 2, разкриват значителни увреждания на този етогормон при това заболяване.
Когато се сравнява секрецията на инсулин в отговор на орален и интравенозен глюкозен товар при същата концентрация на глюкоза, се оказа, че излишъкът от инсулинова секреция за перорално приложение при здрави индивиди е значително по-висок, отколкото при захарен диабет тип 2 [Nauck, 1986].
Говорейки за нарушаването на инкретиновия ефект при захарен диабет тип 2, е важно да се подчертае, че при това заболяване, секрецията на GLP-1 се намалява с 20-30%, като същевременно се запазва инсулино-стимулиращото му действие. В същото време трябва да се подчертае, че секрецията на HIP при захарен диабет не се променя, но е установено намаляване на неговия стимулиращ ефект върху b-клетките на панкреаса.
Причините за тези нарушения не са окончателно установени, въпреки че повечето изследователи заключават, че нарушението на секрецията на GLP-1 очевидно е следствие от диабет тип 2.
В заключение трябва да се каже, че през последното десетилетие, благодарение на фундаменталните и клинични изследвания, се развива нова и обещаваща посока в лечението на захарен диабет тип 2, въз основа на използването на инкретинния ефект. По този начин, свойствата и терапевтичният потенциал на GLP-1 са изследвани и днес няма съмнение за неговата терапевтична ефективност. Основно в това отношение са глюкозо-зависимата стимулация на инсулиновата секреция и инхибирането на глюкагоновата секреция. В същото време, възможното инхибиране на апоптоза на панкреатичните В-клетки и повишаването на тяхната регенерация дават известна надежда, че при захарен диабет тип 2 ще бъде възможно да се спре прогресивното намаляване на масата на функциониращите В-клетки с развитието на дефицит на секреция на инсулин.
Резултатът от многогодишни клинични изследвания, проведени съвместно от компаниите Eli Lilly и Amilin Pharmaceuticals, е разработването на екзенатид, екзогенен функционален аналог на GLP-1 и първият представител на лекарствения клас инкретин миметици. Екзенатид е показан при тип 2 захарен диабет като допълнение към метформин, производно на сулфонилурея, или комбинация от метформин и производни на сулфонилурея за подобряване на гликемичния контрол. Неоспоримото предимство на екзенатид, което прави възможно неговото клинично използване (за разлика от GLP-1), е дълъг полуживот от 2.4 часа (1-2 минути за GLP-1). Екзенатидната аминокиселинна последователност частично съответства на човешката GLP-1 последователност, в резултат на която тя се свързва и активира GLP-1 рецептори при хора, което води до увеличаване на зависимия от глюкоза синтез и секреция на инсулин от панкреатични В-клетки с цикличен АМФ и / или други вътреклетъчни сигнални пътища., В същото време екзенатид стимулира освобождаването на инсулин от В-клетките в присъствието на повишени концентрации на глюкоза, минимално повлиявайки освобождаването на инсулин по време на нормална гликемия, което води до нисък риск от хипогликемия. Нормализирането на въглехидратния метаболизъм при назначаването на екзенатид се постига не само поради глюкозо-зависимата стимулация на инсулиновата синтеза, но и чрез прилагането на такива важни ефекти като потискане на неадекватно повишено ниво на глюкагон, загуба на апетит, инхибиране на стомашното съдържание и повишаване на b-клетъчната маса, причинена от стимулиране на пролиферацията и неогенеза, от една страна, и инхибиране на апоптозата, от друга. Всичко това ни дава увереност, че имитиращият инкретин ще намери своето място в поредица от лекарства, използвани за лечение на диабет.
През септември 2006 г. Александър Сергеевич Аметов, известен ендокринолог, е докторант.
Инсулинът е най-младият хормон.
структура
Инсулинът е протеин, състоящ се от две пептидни вериги А (21 аминокиселини) и В (30 аминокиселини), свързани с дисулфидни мостове. Общо 51 аминокиселини присъстват в зрелия човешки инсулин и неговата молекулна маса е 5.7 kDa.
синтез
Инсулинът се синтезира в β-клетките на панкреаса под формата на препроинсулин, на N-края на който е терминална сигнална последователност от 23 аминокиселини, която служи като проводник на цялата молекула в кухината на ендоплазмения ретикулум. Тук крайната последователност веднага се отцепва и проинсулинът се транспортира до апарата на Голджи. На този етап А-веригата, В-веригата и С-пептидът присъстват в молекулата на проинсулина (свързващото е свързващото средство). В апарата на Голджи проинсулинът се пакетира в секреторни гранули заедно с ензимите, необходими за "узряването" на хормона. С преминаването на гранулите към плазмената мембрана, се образуват дисулфидни мостове, С-пептидното свързващо вещество се нарязва (31 аминокиселини) и се образува крайната инсулинова молекула. В готовите гранули, инсулинът е в кристално състояние под формата на хексамер, образуван с участието на два Zn 2+ йона.
Схема за синтез на инсулин
Регулиране на синтеза и секрецията
Инсулиновата секреция се появява непрекъснато и около 50% от инсулина, освободен от β-клетките, по никакъв начин не се свързва с приема на храна или други влияния. През деня панкреасът отделя около 1/5 от инсулиновите резерви в него.
Основният стимулатор на секрецията на инсулин е повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта над 5,5 mmol / l, максималната секреция достига 17-28 mmol / l. Особеност на тази стимулация е двуфазното повишаване на секрецията на инсулин:
- Първата фаза продължава 5-10 минути и концентрацията на хормона може да се увеличи 10 пъти, след което количеството му намалява,
- Втората фаза започва приблизително 15 минути след началото на хипергликемията и продължава през целия й период, което води до повишаване на нивото на хормона с 15-25 пъти.
Колкото по-дълго остава кръвната концентрация на глюкозата, толкова по-голям е броят на β-клетките, свързани с инсулиновата секреция.
Индукцията на синтеза на инсулин протича от момента на проникване на глюкоза в клетката до транслацията на инсулинова иРНК. Той се регулира чрез увеличаване на транскрипцията на инсулиновия ген, повишаване на стабилността на инсулиновата иРНК и увеличаване на транслацията на инсулиновата иРНК.
Активиране на инсулиновата секреция
1. След проникване на глюкоза в Р-клетки (чрез GluT-1 и GluT-2), тя се фосфорилира с хексокиназа IV (глюкокиназа, има нисък афинитет към глюкоза),
2. След това глюкозата се окислява чрез аеробика, докато степента на окисление на глюкозата зависи линейно от нейното количество,
3. В резултат на това се натрупва АТФ, чието количество също директно зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта,
4. Натрупването на АТР стимулира затварянето на йонни К + канали, което води до деполяризация на мембраната,
5. Деполяризацията на мембраната води до отваряне на потенциално зависими Са2 + канали и притока на йони Са 2+ в клетката,
6. Входящите Са2 + йони активират фосфолипаза С и задействат механизма за пренос на калциев фосфолипид с образуването на DAG и инозитол-трифосфат (IF)3)
7. Появата на IF3 в цитозола отваря Ca 2+ канали в ендоплазмения ретикулум, което ускорява натрупването на Са 2+ йони в цитозола,
8. Рязко увеличаване на концентрацията на Са 2+ йони в клетката води до прехвърляне на секреторни гранули към плазмената мембрана, сливането им с нея и екзоцитозата на зрелите инсулинови кристали навън, t
9. След това, разпадането на кристалите, отделянето на цинатни йони и освобождаването на активни инсулинови молекули в кръвния поток.
Схема на вътреклетъчната регулация на синтеза на инсулин с участието на глюкоза
Описаният водещ механизъм може да се регулира в една или друга посока под влияние на редица други фактори, като аминокиселини, мастни киселини, стомашно-чревни хормони и други хормони, нервна регулация.
От аминокиселините лизинът и аргининът най-силно влияят на секрецията на хормона. Но сами по себе си те почти не стимулират секрецията, ефектът им зависи от наличието на хипергликемия, т.е. аминокиселините само потенцират действието на глюкозата.
Свободните мастни киселини са също фактори, които стимулират секрецията на инсулин, но също и само в присъствието на глюкоза. Когато хипогликемия имат обратен ефект, потискат експресията на инсулиновия ген.
Логично е положителната чувствителност на инсулиновата секреция към действието на хормоните на стомашно-чревния тракт - инкретини (ентероглукагон и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид), холецистокинин, секретин, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид.
Клинично важно и до известна степен опасно е повишената секреция на инсулин при продължително излагане на соматотропния хормон, АСТН и глюкокортикоидите, естрогените, прогестините. Това увеличава риска от изчерпване на β-клетките, намаляване на синтеза на инсулин и появата на инсулинозависим захарен диабет. Това може да се наблюдава, когато се използват тези хормони за лечение или патологии, свързани с тяхната хиперфункция.
Нервната регулация на панкреатичните Р-клетки включва адренергична и холинергична регулация. Всяко напрежение (емоционално и / или физическо натоварване, хипоксия, хипотермия, наранявания, изгаряния) повишава активността на симпатиковата нервна система и инхибира секрецията на инсулин, дължаща се на активирането на α.2-адренергични рецептори. От друга страна, стимулация β2-адренорецептори води до повишена секреция.
Инсулиновата секреция също се увеличава с n.vagus, което от своя страна се контролира от хипоталамуса, който е чувствителен към концентрацията на кръвната глюкоза.
мишена
Инсулиновите рецептори се намират в почти всички клетки на тялото, с изключение на нервните клетки, но в различни количества. Нервните клетки нямат инсулинови рецептори, защото последният просто не прониква в кръвно-мозъчната бариера.
Механизъм на действие
Инсулиновият рецептор е гликопротеин, конструиран от два димера, всеки от които се състои от а- и β-субединици (αβ).2. И двете субединици са кодирани от един ген на хромозома 19 и се образуват в резултат на частична протеолиза на единичен прекурсор. Полуживотът на рецептора е 7-12 часа.
Когато инсулин се свързва с рецептора, конформацията на рецептора се променя и те се свързват един с друг, образувайки микроагрегати.
Свързването на инсулин с рецептора инициира ензимна каскада от реакции на фосфорилиране. На първо място, автофосфорилирани тирозинови остатъци върху вътреклетъчния домен на самия рецептор. Това активира рецептора и води до фосфорилиране на серинови остатъци на специален протеин, наречен инсулинов рецепторен субстрат (SIR, или по-често IRS от английския инсулинов рецепторен субстрат). Съществуват четири вида такива - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Също така, субстратите на инсулиновия рецептор включват протеините Grb-1 и Shc, които се различават от IRS аминокиселинната последователност.
Два механизма за реализиране на ефектите на инсулина
Допълнителните събития са разделени в две направления (подробни):
1. Процесите, свързани с активирането на фосфоинозитол-3-киназа - основно контролират метаболитните реакции на метаболизма на протеини, въглехидрати и липиди (бързи и много бързи ефекти на инсулин). Това включва също процеси, които регулират активността на глюкозните транспортери (GluT) и поглъщането на глюкоза.
2. Реакции, свързани с активността на MAP киназните ензими - като цяло те контролират хроматиновата активност (бавни и много бавни ефекти на инсулина).
Такова подразделение обаче е условно, тъй като в клетката има ензими, които са чувствителни към активиране на двете каскадни пътеки.
Скоростта на ефектите на инсулина
Биологичните ефекти на инсулина се разделят на скоростта на развитие:
Много бързи ефекти (секунди)
Тези ефекти са свързани с промени в трансмембранния транспорт:
1. Активиране на Na + / K + -ATPаза, което причинява отделянето на Na + йони и влизането на K + йони в клетката, което води до хиперполяризация на мембраните на инсулин-чувствителни клетки (с изключение на хепатоцитите).
2. Активиране на Na + / H + топлообменника върху цитоплазмената мембрана на много клетки и излизане от клетката на H + йони в замяна на Na + йони. Този ефект е важен в патогенезата на хипертонията при захарен диабет тип 2.
3. Инхибирането на мембранните Ca2 + -ATPази води до задържане на Са2 + йони в цитозола на клетката.
4. Излезте до мембраната на миоцитите и адипоцитите на глюкозните транспортери GluT-4 и увеличите в клетката 20-50 пъти обема на транспорта на глюкоза.
Бързи ефекти (минути)
Бързите ефекти се състоят в промяна на скоростта на фосфорилиране и дефосфорилиране на метаболитни ензими и регулаторни протеини. В резултат на това активността се увеличава.
- гликоген синтаза (съхранение на гликоген),
- глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируват киназа (гликолиза),
- пируват дехидрогеназа (получаване на ацетил-SKOA),
- HMG-Scoa редуктаза (синтез на холестерол),
- ацетил-ска-карбоксилаза (синтез на мастни киселини),
- глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозофосфат),
- фосфодиестераза (преустановяване на ефектите от мобилизиране на хормони адреналин, глюкагон и др.).
Бавни ефекти (минути до часове)
Бавните ефекти са промяната в скоростта на транскрипция на гените на протеините, отговорни за метаболизма, растежа и разделението на клетките, например:
1. Индукция на ензимния синтез
- глюкокиназа и пируват киназа (гликолиза),
- АТР-цитрат лиаза, ацетил-SCA-карбоксилаза, синтаза на мастна киселина, цитозолна малат дехидрогеназа (синтез на мастни киселини),
- глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (път на пентозофосфат),
2. Репресия на синтеза на иРНК, например, за PEP карбоксикиназа (глюконеогенеза).
3. Увеличава серумното фосфорилиране на рибозомния протеин S6, което подкрепя процесите на транслация.
Много бавни ефекти (от ден на ден)
Много бавните ефекти реализират митогенезата и репродукцията на клетките. Например тези ефекти включват
1. Увеличаване на синтеза на соматомедин в черния дроб в зависимост от хормона на растежа.
2. Увеличаване на клетъчния растеж и пролиферация в синергизма със соматомедин.
3. Преход на клетки от G1 фазата към S фазата на клетъчния цикъл.
патология
хипофункция
Инсулин-зависим и неинсулинозависим захарен диабет. За диагностика на тези патологии в клиниката активно се използват стрес тестове и определяне на концентрацията на инсулин и С-пептид.
Ендокринни материали / молекулярни механизми на инсулинова секреция и нейното действие върху к
Този файл е от колекцията Medinfo.
FidoNet 2: 5030/434 Андрей Новиков
Пишем резюмета по поръчка - e-mail: [email protected]
В Medinfo за вас най-голямата руска колекция от медицински
резюмета, история на случаите, литература, програми за обучение, тестове.
Елате на http://www.doktor.ru - руски медицински сървър за всички!
молекулярни механизми на инсулинова секреция и нейното действие върху клетките
Инсулинът е полипептиден хормон, образуван от 51 аминокиселини. Той се секретира в кръвта от cells-клетките на Лангерхансовите островчета на панкреаса. Основната функция на инсулина е регулирането на метаболизма на протеини, мазнини, въглехидрати. Това е анаболен хормон. Неговото въздействие върху мускулите, черния дроб и мастната тъкан: стимулиране на поемането на глюкоза, аминокиселини, мастни киселини от клетките; повишаване на синтеза на гликоген, протеини, триглицериди; стимулиране на гликолиза; и инхибиране на глюконеогенезата и разграждането на гликоген, протеини и триглицериди. Инсулиновата секреция е минимална по време на гладно, мускулно и нервно натоварване, както и други форми на стрес, когато необходимостта от използване на въглехидрати и мазнини се увеличава и е максимална след хранене.
Секрецията на инсулин се контролира чрез промени в концентрацията на хранителни вещества (глюкоза, аминокиселини, мастни киселини), циркулиращи в кръвта, хормони на стомашно-чревния тракт, секретирани в неврохуморалната фаза на секреция (например, HIP, гастрин, секретин) и различни невротрансмитери (освен класически ацетилхолин, такива пептидни медиатори като ВИП и холецистокинин). Тези хормони и медиатори причиняват така наречените ентероинсуларни стимули на инсулиновата секреция. Трябва да се отбележи, че тяхната стойност е вторична; хранителните стимули са основните стимули. Тъй като концентрацията на, например, глюкоза в кръвта се повишава [обикновено достигайки ниво от 6-9 mmol / l (нормално: 5 mmol / l)], се стимулира секрецията на инсулин и този ефект се засилва от хормоните на стомашно-чревния тракт.
Показано е, че ефектите на хранителните вещества върху секреторната активност на панкреатичните cells-клетки са резултат от тяхното пряко взаимодействие с клетъчните мембрани на жлезисти клетки. Глюкоза и други метаболизиращи хранителни вещества (включително някои аминокиселини и мастни киселини) се транспортират до cells-клетките на островчетата на Лангерханс, където АТФ се образува по време на техния метаболизъм. Смята се, че производството на АТР осигурява стимул за началото на секреция на инсулин чрез промяна на мембранния потенциал, като в крайна сметка се осигурява поток от Са2 + йони в цитоплазмата.
В покой, мембранният потенциал (PP) на вътрешната повърхност на мембраната е -50-70mV. Както е известно, промените в РР са по-контролирани от промените в пропускливостта на мембраната за калия. В 2-клетъчните мембрани има 2 вида калиеви канали (ATP-чувствителни и Ca-чувствителни), и двете от които участват в секрецията на инсулин.
Образуваният АТР причинява затваряне на АТФ-чувствителни калиеви канали. Това предотвратява освобождаването на К + от клетката, което е резултат от натрупването на положителни заряди в него и съответно деполяризация на мембраната. При достигане на прага (потенциална редукция от 15 mV), потенциално чувствителните Ca канали се отварят, осигурявайки потока от Са 2+ йони в клетките. Са-чувствителните калиеви канали се отварят, тъй като Са2 + влиза в клетката, така че К + излиза от нея, възстановявайки РР.
Са 2 + йоните осигуряват секреция на инсулин от секреторни гранули по няколко начина:
1) Положително заредени Са2 + йони улесняват екзоцитозата (инсулинът се секретира от клетките по този начин), намалявайки електростатичното отблъскване между отрицателно заредените повърхности на плазмената мембрана и секреторните мембрани на гранулите.
2) Са2 + улеснява движението на гранулите вътре в клетките, тъй като влияе върху функцията на контрактилните протеини, съдържащи актин и тубулин (микротубули и микрофиламенти).
3) Са2 + се свързва с калмодулин; Това активира ензима аденилат циклаза, катализирайки превръщането на АТР в сАМР. Този вторичен медиатор се образува и в резултат на директно активиране на АС от хормоните на стомашно-чревния тракт. Цикличният АМФ потенцира инсулиновата секреция чрез увеличаване на чувствителността на cells-клетките към стимулиращия ефект на калция. Малко се знае за клетъчните процеси, които са в основата на повишаването на чувствителността на β-клетките към Са2 +. Предполага се, че ензими (като протеин кинази) се активират, което влияе върху функционирането на митубулите и микрофиламентите.
4) Чувствителността на cells-клетките към Са2 + също се увеличава от други вторични вестители (инозитол трифосфат и диацилглицерол), вероятно по същия начин. Тези вторични медиатори се образуват чрез взаимодействието на невротрансмитерите на ентеро-инсуларната ос (ac, холецистокинин) с фосфолипаза С, интегрирана в плазмената мембрана.
Още веднъж, трябва да се подчертае, че гореспоменатите вторични посланици служат за увеличаване на инсулиновата секреция; докато основният стимул е повишаването на концентрацията на глюкоза.
Ефектът на инсулина върху клетките
След инсулиновата секреция в извънклетъчното пространство, тя преминава през ендотелната бариера и влиза в кръвта. Напоследък механизмът на поглъщане на глюкоза от клетките е станал известен. Тези клетки съдържат малки везикули, съдържащи специфични протеинови макромолекули, наречени глюкозни транспортери. Инсулинът стимулира сливането на мембраните на везикулите с плазмената мембрана и активира глюкозните транспортери, които прехвърлят глюкозата в клетката. Инсулинът е отговорен за синтеза на ензима хексокиназа, който фосфорилира глюкозата, докато навлиза в клетката. Ефектите на хормона на клетъчно ниво се постигат чрез активиране или, обратно, инхибиране на активността на ензимите или чрез промяна на скоростта на синтез на ензими на нивото на транскрипция и транслация.
Трансмембранна хормонална трансдукционна пътека тирозин киназа. Започването на инсулиново действие се причинява от взаимодействие на хормон-рецептор. Инсулиновите рецептори принадлежат към семейството на хетеротетрамерни тирозин киназни рецептори. Те се формират от две двойки и субединици, закрепени с дисулфидни мостове. Два подединици образуват едно свързващо място за лиганда. Образуването на Н-Р комплекса предизвиква автофосфорилиране на ензими "вградени" в субединицата, чрез тирозинови остатъци; което води до повишена ензимна (тирозинкиназа) рецепторна активност. Сигналът се предава допълнително чрез каскадни реакции:
1) Каскада от ензими (кинази и фосфатази) води до усилване или инхибиране на активността на ензимите, причиняващи ефектите на инсулина, чрез фосфорилиране или дефосфорилиране. Например, инсулинът има стимулиращ ефект върху образуването на гликоген, повишавайки активността на гликоген синтетазата (дефосфорилиране) и инхибирайки гликоген фосфорилазата.
2) Ефектите на инсулина, както вече бе споменато, могат също да бъдат модулирани чрез промяна в скоростта на ензимния синтез на нивото на транскрипция и транслация. Този път включва: фосфорилиране на MAP киназна каскада ory фосфорилиране на c-myc (или c-fos) взаимодействие на c-myc (или c-fos) с c-myc (c-fos) -зависими елементи на ДНК промяна в скоростта на синтез ензими.
Патологични процеси, свързани с нарушени молекулни механизми на инсулинова секреция и нейното действие върху клетките
При тежки нарушения на въглехидратния и мастния метаболизъм при хората се свързва с тежко ендокринно заболяване - диабет. Понастоящем се смята, че патогенезата на диабета се основава на комбинирано нарушение на регулаторното действие на инсулин и, вероятно, на редица други хормони върху тъканите; В резултат на това в тялото се появява абсолютен или относителен инсулинов дефицит, комбиниран с абсолютен или относителен излишък на глюкагон или други "диабетогенни" хормони.
Дисбалансът на действието на хормоните води съответно до развитието на стабилна хипергликемия (концентрация на кръвната захар над 130 mg%), гликозурия и полиурия. Последните два симптома дадоха името на заболяването - захарен диабет или захарен диабет. Наред с нарушеното използване и съхранение на въглехидрати при диабет се наблюдават различни нарушения на метаболизма на мазнините, водещи до хиперлипидемия и, следователно, повишено образуване на кетонни тела (това води до намаляване на рН-ацидозата).
Различават се следните форми на диабет:
При недостатъчна инсулинова секреция се развива инсулинозависима (инсулин-чувствителна) форма на диабет.
При рязко намалена чувствителност на прицелните тъкани към инсулин се развива не-инсулинозависима (инсулин-резистентна) форма.
За лечение на диабет се използват различни инсулинови препарати (само при първата форма на заболяването); диета с ниско съдържание на въглехидрати; понижаващи захарта синтетични лекарства сулфанил урея и бигуанид (тези лекарства стимулират секрецията на инсулин и / или увеличават чувствителността на клетките-мишени към хормона).
По този начин, познаването на молекулярните механизми на секрецията на инсулин и неговото действие върху клетките е необходимо, за да се определи на какво ниво е възникнал патологичният процес и кой начин на лечение на диабета ще бъде ефективен.
Питър Р. Флат и Клифорд Дж. Бейли. “Молекулни механизми на инсулинова секреция и инсулиново действие”. Вестник по биологично образование (1991) 25 (1)