Image

Сравнителна оценка на клиничната и икономическата ефективност на инхибиторите на дипетилпетидаза-4 при лечението на диабет тип 2 t

Публикувано в списанието:
"Ендокринология. Том III."

AV Сабанов, Волгоградски държавен медицински университет
NA Петунина, Първи Московски държавен медицински университет на име Сеченов
NV Матвеев, Руски национален медицински изследователски университет. Пирогов
AV Лунева, фирма "Такеда-Русия"

Хормоните на гастроентеропаранкреатичната система, глитон-подобния пептид 1 (GPP-1) инкретин и глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептид (HIP) са важен компонент в регулирането на въглехидратния метаболизъм. Те спомагат за повишаване на секрецията на инсулин, потискат производството на глюкагон и съответно намаляват нивата на кръвната захар. Увеличенията също имат различни допълнителни плейотропни ефекти. Обаче, ефектът на GLP-1 и HIP е кратък, тъй като те се разграждат от ензима дипептидил пептидаза (DPP-4). Показано е, че при захарен диабет тип 2 има инкрементален дефект, който може да бъде спрян чрез предписване на инхибитори на DPP-4. Инхибиторите на DPP-4, нов клас глюкозо-понижаващи лекарства, предотвратяват разграждането на инкретините, повишават тяхното ниво до супрафизиологично и по този начин водят до намаляване на нивата на кръвната захар [1, 2]. Тяхната употреба при пациенти със захарен диабет тип 2 (диабет тип 2) води до постоянно намаляване на концентрацията на гликирания хемоглобин (HbA1c), кръвната глюкоза на гладно, обикновено действаща върху гликемичната триада. Трябва да се отбележи, че стимулирането на инсулиновата секреция и потискането на производството на глюкагон се извършва чрез глюкозо-зависим механизъм.

Инхибиторите на DPP-4 имат не само изразен хипогликемичен ефект, но и високо ниво на безопасност, тъй като имат нисък риск от развитие на хипогликемични състояния и не допринасят за увеличаване на телесното тегло [2]. Следователно, понастоящем инхибиторите на DPP-4 се считат за един от най-обещаващите лекарства (лекарства), използвани при лечението на захарен диабет 2. Те могат да се използват както като монотерапия, така и в комбинация с други лекарства за понижаване на захарта - метформин, производни на сулфонилуреята, тиазалидиндиони и също с инсулин.

Въпреки значителното сходство на инхибиторите на DPP-4 в тежестта на техния терапевтичен ефикасност и профил на безопасност, има някои разлики в свойствата на някои лекарства от този клас, по-специално по отношение на някои фармакокинетични характеристики, като абсорбция, метаболизъм, елиминиране, както и продължителността на действие, в нивото на селективност и степента на инхибиране на ензима DPP-4.

Вероятно горните разлики могат да имат известна клинична значимост, особено за пациенти с нарушена чернодробна и бъбречна функция, както и за пациенти със сърдечно-съдови заболявания. В допълнение, тези разлики могат да повлияят на клиничните и икономическите характеристики на употребата на тези лекарства.

В тази връзка е направено сравнение на клиничната и икономическата ефективност на пет лекарства от тази група: алоглиптин, регистриран в Русия през 2014 г. (Vipidia ®, Takeda) и вече известни лекарства в Русия - линаглиптин (Trazherant ®, Bjehringer Inngelheim), саксаглиптин (Ongliz ®)., Bristol-Myers Squibb), ситаглиптин (Januvia®, Merck Sharp Dohme), вилдаглиптин (Galvus®, Novartis). През 2014 г. само Vildagliptin е включен в списъка на VED, а през 2015 г. саксаглиптин и ситаглиптин са добавени към този списък. С цел най-обективно да се сравнят клиничните характеристики на горепосочените препарати, ние потърсихме мета-анализи, които сравняват клиничната ефикасност на различни инхибитори на DPP-4. Общият брой публикации, намерени в PubMed, използвайки ключовите думи "DPP4" и "мета-анализ" е 9, но само един от тях включва оценка на алоглиптин, въпреки че е посветен не толкова на сравнението на ефективността, а на безопасността на различни DPP-инхибитори. 4.

Според резултатите от търсенето по ключовите думи "мета-анализ" и "алоглиптин" са намерени 14 публикации. В повечето от тях няма едновременно сравнение както на ефективността, така и на профила на безопасност на отделните членове на класа инхибитори на DPP-4. Такова сравнение е най-пълно проведено в една от най-новите публикации (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4].

В това проучване бяха анализирани данни за редица параметри за ефикасност и безопасност за следните инхибитори на DPP-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. Този мета-анализ се основава на 85 публикации, описващи резултатите от общо 83 рандомизирани клинични изпитвания, при които изследваните лекарства са използвани при пациенти със захарен диабет 2, както като монотерапия (14 проучвания), така и в комбинация с други хипогликемични лекарства като метформин. сулфониран карбамид и инсулинови препарати.

Очевидно е, че когато се оценява ефикасността и безопасността на комбинация от глюкозо-понижаваща терапия, е по-трудно да се открият и сравнят разликите в ефективността на изследваните инхибитори на DPP-4, предвид възможното влияние на други компоненти на терапията.

В тази връзка, за фармакоикономическия анализ, използвахме данните от проучването на Craddy et al., Свързани с монотерапията с инхибитори на DPP-4 (Таблица 1). Пациентите с диабет тип 2, които са получили някой от 5 инхибитори на DPP-4 като монотерапия, показват значително понижение на нивата на HbA1c в сравнение с пациентите, получаващи плацебо.

Таблица 1.
Сравнение на ефикасността и безопасността на инхибитори на DPP-4 [4]

Видове антидиабетни хапчета

Има шест вида таблетирани хипогликемични лекарства, както и техните готови комбинации, които се използват само при диабет тип 2:

Бигуаниди (метформин)

Бигуанидите включват едно лекарство, наречено метформин. Използва се като хипогликемично лекарство от 1994 г. насам. Той е един от двата най-често предписвани анти-понижаващи лекарства (вторият е сулфонамидите, виж по-долу). Той намалява притока на глюкоза от черния дроб в кръвта и също повишава инсулиновата чувствителност на инсулин-зависимите тъкани. Таблетките съдържат 500, 850 или 1000 mg от лекарството. Първоначална доза - 1 таблица. (500, 850 или 1000 mg). След 10-15 дни, дозата на лекарството се увеличава с 1 таблица. ако е необходимо. Поддържащата доза обикновено е 1,7 g / ден, назначава се 1-2 пъти дневно, а максималната - 2,55-3,0 g / ден. Обикновено се приема 2 пъти на ден, но има продължителни лекарства, които се приемат 1 път на ден. Трябва да се приема по време на или след хранене. Той влиза в аптечната мрежа под различни имена, които производителите му предоставят:

Bagomet (Аржентина) - дългодействащ, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Русия, АД Akrikhin) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Франция) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Франция) - удължено действие, 500 mg / таб.

Siofor (Германия) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Русия, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) - 500, 850 и 1000 mg / tab.

В допълнение към факта, че метформин понижава нивото на кръвната захар, той има и следните положителни качества:

Нисък риск от хипогликемия

Намалява нивото на лошите кръвни мазнини, предразполагащи към атеросклероза

Намалява загубата на тегло

Той може да се комбинира с инсулин и други хипогликемични средства, ако сам по себе си не е достатъчно ефективен.

Метформин има също нежелани (странични) ефекти, които трябва да се обсъдят с Вашия лекар, ако Ви е предписал метформин:

В началото на срещата може да предизвика диария, подуване на корема, загуба на апетит и гадене. Тези явления постепенно изчезват, но когато се появят, се препоръчва да се намали предписаната доза за времето, докато тези странични ефекти изчезнат или намалят.

Не може да се приема с бъбречна недостатъчност, тежка сърдечна или белодробна недостатъчност, чернодробно заболяване. Лекарството трябва да бъде спряно в случай на рязко влошаване на метаболизма, което изисква хоспитализация. Също така, не трябва да се приема преди предстоящото рентгеново изследване с йод-съдържащ контраст.

Описани са случаи на кома (млечна киселина), когато той е назначен, без да се вземат предвид противопоказанията

Ако злоупотребявате с алкохол, приемате някои сърдечни лекарства или сте над 80 години, тогава метформинът най-вероятно не е за вас.

При продължително приложение на метформин може да има липса на витамин В2, чието проявление трябва да се проследява.

глиниди

Два препарата се наричат ​​глиниди: репаглинид (Novonorm) и натеглинид (Starlix). Тези лекарства стимулират производството на инсулин от панкреаса. Те са особено препоръчителни за тези, които имат повишени нива на кръвната захар след хранене и се приемат 3 пъти на ден преди всяко основно хранене. Те са безсмислени да се комбинират със сулфонамиди, тъй като действат по подобен начин. В аптеката те са представени под имената:

Starlix (Starlix) (Швейцария / Италия, Novartis Pharma) - натеглинид 60 или 120 mg / tab. Като правило, лекарството се приема непосредствено преди хранене. Времето между приема на лекарството и храненето не трябва да надвишава 30 минути. Когато се използва като единственото лекарство за понижаване на глюкозата, препоръчваната доза е 120 mg 3 пъти на ден. (преди закуска, обяд и вечеря). Ако този режим на дозиране не успее да постигне желания ефект, единичната доза може да се увеличи до 180 mg. Корекцията на режима на дозиране се извършва на базата на редовен, 1 път на 3 месеца, определени индикатори за HbA1c и гликемия 1-2 h след хранене. Може да се използва в комбинация с метформин. В случай на добавяне на Starlix към метформин, той е назначен в доза от 120 mg 3 пъти на ден. преди основните хранения. Ако по време на лечението с метформин стойността на HbA1c достигне целта, дозата на Starlix може да бъде намалена до 60 mg 3 пъти на ден.

Novonorm (Novonorm) (Дания, Novo-Nordisk Company) - репаглинид 0,5, 1,0 или 2 mg / tab. Началната доза е 0,5 mg, ако преди това не е предписано лечение с таблетки с глюкозо-понижаващи лекарства или с ниво на HbA от 1 c 3,5 е 1 / 2-1 таблетки 1 път / ден. При недостатъчна ефективност дозата на лекарството постепенно се увеличава. Средната дневна доза е 3 таблетки (10,5 mg). Максималната дневна доза е 4 таблетки (14 mg).

Лекарството трябва да се приема преди хранене, без да се дъвче и измива с малко количество течност. Дневните дози на лекарството, до 2 таблетки, обикновено трябва да се приемат 1 път / ден. - сутрин, преди закуска. По-високите дози се разделят на сутрешен и вечерен прием, т.е. приема се 2 пъти на ден. Когато пропуснете еднократен прием на лекарство, следващото хапче трябва да се приема в обичайното време и не трябва да приемате по-висока доза.

Манинил 5 (Манинил 5) (Германия, фирма Berlin Hemi,) - глибенкламид (не микронизиран!) 5 mg / tab. Началната доза на лекарството Maninil 5 е 2,5 mg 1 път / ден. Понижаващият захарта ефект на лекарството Манинил 5 се развива след 2 часа и продължава 12 часа, като при недостатъчна ефективност под наблюдението на лекар, дозата на лекарството постепенно се увеличава с 2,5 mg / ден. с интервал от 3-5 дни, за да се постигне дневната доза, необходима за стабилизиране на въглехидратния метаболизъм. Увеличаване на дозата с повече от 15 mg / ден. практически не е съпътствано от повишаване на глюкозо-понижаващия ефект. Честотата на приемане на лекарството Maninil 5 - 1-3 пъти / ден Лекарството трябва да се приема 20-30 минути преди хранене. При преминаване от други хипогликемични средства с подобен механизъм на действие, Манинил 5 се предписва по схемата по-горе, а предишният препарат се отменя. При преминаване от метформин началната дневна доза е 2,5 mg и ако е необходимо, дневната доза се увеличава на всеки 5-6 дни с 2,5 mg, докато се постигне компенсация. При липса на компенсация за 4-6 седмици е необходимо да се реши въпросът за провеждане на комбинирана терапия с таблетирани хипогликемични лекарства от друг клас или инсулин (виж алгоритми за лечение на диабет тип 2). При недостатъчно намаляване на гликемията на празен стомах дозата може да се раздели на 2 дози - сутрин и вечер с интервал от 12 часа (обикновено 2 таблетки сутрин и 1 таблетка вечер).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Франция, Servier Company) - лекарство от гликлазид Modified Release (MV) 60 mg / tab. Компанията "Servier" премина на производство на лекарството в доза от 60 mg / tab. вместо предишната освобождавана доза от 30 mg / tab., освен това, тя беше пусната в Русия (Московска област). За предпочитане е лекарството да се приема по време на закуска - да се поглъща цялото, да не се дъвче или нарязано. Лекарството се приема 1 път на ден.

Първоначалната препоръчвана доза за възрастни (включително за хора в напреднала възраст ≥ 65 години) - 30 mg 1 път дневно (1/2 таблетки 60 mg). В случай на адекватен контрол на диабета, лекарството в тази доза може да се използва за поддържаща терапия. При неадекватен гликемичен контрол, дневната доза на лекарството може да бъде постоянно увеличена до 60, 90 или 120 mg. Когато пропуснете една или повече дози от лекарството не трябва да приемате по-висока доза в следващата доза, пропуснатата доза трябва да се приеме на следващия ден.

Увеличаването на дозата е възможно не по-рано от 1-ия месец от предписаната доза. Изключение е, когато нивото на кръвната захар не се е понижило след 2 седмици терапия. В такива случаи дозата на лекарството може да бъде увеличена 2 седмици след началото на приложението. Максималната препоръчителна дневна доза на лекарството е 120 mg на 1 прием. 1 таблетка с модифицирано освобождаване от 60 mg е еквивалентна на 2 таблетки с модифицирано освобождаване от 30 mg. Наличието на прорези на таблетки от 60 mg Ви позволява да разделите таблетката и да приемате дневна доза от 30 mg (1/2 таблетки 60 mg) и, ако е необходимо, 90 mg (1 таблетка 60 mg и 1/2 таблетки 60 mg). Не се налага адаптиране на дозата на лекарството при бъбречна недостатъчност с лека до умерена тежест.

Glidiab MB (G lydiab MR) (Русия, АД Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Правилата за приемане и дозиране на лекарството са същите като за Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - гликидон 30 mg / таб. След приемане на лекарството, хипогликемичният ефект се развива след 1-1,5 часа, максималното действие - след 2-3 часа, продължителността на действие - 12 ч. Лекарството се прилага перорално в начална доза от 15 мг (1/2 таблетка) по време на закуска, в началото на рецепцията. храна.

Amaril (A maryl) (Франция, фирма "Sanofi") - глимепирид 1, 2, 3 или 4 mg / tab. Таблетките трябва да се вземат цели, без да се дъвчат, като се пие достатъчно количество течност (около 1/2 чаша). Началната доза на лекарството е 1 mg 1 път / ден. Ако е необходимо, дневната доза може постепенно да се увеличава (на интервали от 1-2 седмици) в следния ред: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg на ден. Ефективната доза на лекарството не надвишава 4 mg / ден. Доза повече от 6 mg / ден. рядко се използва. Дневната доза се предписва на 1 прием, като правило, непосредствено преди пълна закуска, или, ако сутрешната доза не е взета, непосредствено преди първото основно хранене. Няма точна връзка между дозите на Amaril и други перорални хипогликемични средства. При прехвърляне от такива препарати на Amaril, препоръчителната начална дневна доза от последната е 1 mg, дори ако те се прехвърлят на Amaril от максималната доза от друг перорален хипогликемичен агент. При недостатъчно контролиран захарен диабет, когато приемате глимепирид или метформин в максимални дневни дози, лечението може да се започне с комбинация от тези две лекарства. В този случай предишното лечение с глимепирид или метформин продължава в същите дози и допълнителното приложение на метформин или глимепирид започва от ниска доза, която след това се титрира в зависимост от целевото ниво на метаболитен контрол, до максималната дневна доза.

Glemaz (G lemaz) (Аржентина, фирма "QUIMICA MONTPELLIER") - глимепирид 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.

Глимепирид (G limepirid e) (Русия, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - глимепирид 2, 3 и 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.

Diamerid (Русия, АД Akrikhin) - глимепирид 1, 2, 3 или 4 mg / tab. Инструкции за употреба, вижте Amaril.

Комбинирани таблетки

За да се намали броят на взетите хапчета и са създадени комбинации от две лекарства за понижаване на захарта в едно хапче. Предпочитани комбинации от глюкозо-понижаващи лекарства. По-специално, днес метформин се препоръчва да бъде предписан като начален глюкозо-понижаващ лекарство. В резултат на това точно Metformin се оказва, че е задължително лекарство от комбинираното лечение. Следователно е ясно, че съвременните комбинирани лекарства са метформин + друго хипогликемично лекарство. Така че, в аптеката можете да си купите метформин в комбинация с такива лекарства:

Bagomet plus (Аржентина, QUIMICA MONTPELLIER) - глибенкламид 2.5 / 5.0 mg + метформин 500 mg. Обикновено началната доза е 1 таблетка Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5,0 mg 1 път / ден. Ако е необходимо, на всеки 1-2 седмици след началото на лечението, дозата на лекарството се коригира в зависимост от нивото на глюкозата в кръвта. При замяна на предишната комбинирана терапия с метформин и глибенкламид, 1-2 таблетки Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5 mg (в зависимост от предходната доза) се предписват 2 пъти дневно - сутрин и вечер. Максималната дневна доза е 4 таблетки от лекарството (500 mg / 2,5 mg или 500 mg / 5 mg, което е 2 g метформин / 20 mg глибенкламид). Таблетките трябва да се приемат с храна.

Glibomet (G libomet) (Германия, фирма "Berlin-Chemie") - глибенкламид 2.5 / 5.0 mg + метформин 400 mg. Начална доза 1-3 таблетки / ден. с по-нататъшно постепенно подбиране на ефективната доза за постигане на стабилна компенсация на заболяването. Оптималният режим е 2 пъти на ден. (сутрин и вечер) по време на хранене. Максималната доза от 5 таб. / Ден.

Glucovance (Франция, MERCK SANTE) - глибенкламид 2.5 + метформин 500 mg. Началната доза е 1 таб. / Ден (2,5 mg / 500 mg или 5 mg / 500 mg). Препоръчва се дозата да се увеличи с не повече от 5 mg глибенкламид / 500 mg метформин на ден на всеки 2 или повече седмици, докато се достигне целевата гликемия. Максималната дневна доза е 4 таблетки от лекарството Glucovans 5 mg / 500 mg или 6 таблетки от лекарството Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Режим на дозиране за дози от 2,5 mg / 500 mg и 5 mg / 500 mg:

- 1 път / ден, сутрин по време на закуска - с назначаването на 1 таблетка на ден;

- 2 пъти на ден, сутрин и вечер - с назначаването на 2 или 4 таблетки на ден.

Режим на дозиране за дозиране 2,5 mg / 500 mg:

- 3 пъти на ден, сутрин, следобед и вечер - с назначаването на 3, 5 или 6 таблетки на ден.

Режим на дозиране за дозиране 5 mg / 500 mg:

- 3 пъти на ден., Сутрин, следобед и вечер - с назначаването на 3 таблетки дневно.

Таблетките трябва да се приемат с храна. Всеки прием на лекарства трябва да бъде придружен от храна с достатъчно високо съдържание на въглехидрати, за да се предотврати появата на хипогликемия. Замяна на предишна комбинирана терапия с метформин и глибенкламид: първоначалната доза не трябва да надвишава дневната доза на глибенкламид (или еквивалентната доза от друго сулфонилурейно лекарство) и метформин, които са приемани по-рано. В напреднала възраст, дозата се определя въз основа на състоянието на бъбречната функция, която редовно се оценява по време на лечението. Началната доза за тях не трябва да надвишава 1 таблетка от лекарството Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Русия, Фармстандарт-Томскхимфарм) - глибенкламид 2,5 mg + метформин 400 mg. Обикновено началната доза е 1 таблетка Gluconorm 2,5 mg / 400 mg на ден. На всеки 1-2 седмици след началото на лечението, дозата на лекарството се коригира в зависимост от нивото на кръвната глюкоза. При замяна на предишната комбинирана терапия с метформин и глибекламидом, се предписват 1-2 таблетки глюконом, в зависимост от предишната доза на всеки компонент. Максималната дневна доза е 5 таблетки Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Русия, АД Akrikhin) - гликлазид 40 mg + метформин 500 mg. Лекарството се приема през устата по време на или веднага след хранене, обикновено 2 пъти дневно (сутрин и вечер). Началната доза обикновено е 1-3 таблетки / ден. с постепенна селекция на дозата за постигане на стабилна компенсация на заболяването. Максималната дневна доза - 5 таблетки

Амарил М (Амарил М) (Корея, Hendok Pharmaceuticals) - метформин 500 mg + 2 mg глимепирид (форма на метформин 250 mg, регистрирана в Русия + 1 mg глимепирид, но все още не доставена). Препоръчва се да се започне с най-ниската ефективна доза и в зависимост от нивото на глюкозата в кръвта, да се увеличи дозата. В същото време трябва да се извърши подходящо проследяване на нивата на кръвната захар. Лекарството трябва да се прилага 1 или 2 пъти на ден, преди или по време на хранене. В случай на преход от комбинираното лечение с отделни таблетки глимепирид и метформин, дозата на Амарил М не трябва да надвишава дозите на глимепирид и метформин, които пациентът е получил по това време.

Galvus Met (Novartis, Швейцария) - 50/500 mg, 50/850 mg и 50/1000 mg таблетки, съдържащи 50 mg вилдаглиптин + метформин 500, 850 или 1000 mg. Когато използвате Galvus Met, не надвишавайте препоръчваната максимална дневна доза вилдаглиптин (100 mg). За да се намали тежестта на страничните ефекти от храносмилателната система, характерни за метформин, Galvus Met се приема по време на хранене.

Първоначалната доза Galvus Met с лечение само с вилдаглиптин е неефективна: лечението с Galvus Met може да се започне с една таблетка в доза от 50 mg / 500 mg 2 пъти на ден, и след оценка на терапевтичния ефект, дозата може постепенно да се увеличава.

Първоначална доза Galvus Met с неуспех при лечението с метформин самостоятелно: В зависимост от дозата на вече приетия метформин, лечението с Galvus Met може да се започне с една таблетка от 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg или 50 mg / 1000 mg 2 пъти / ден.

Началната доза Galvus Met в предходно прилагана комбинирана терапия с вилдаглиптин и метформин като отделни таблетки: В зависимост от вече приетите дози с вилдаглиптин или метформин, лечението с Galvus Met трябва да се започне с таблетка, колкото е възможно по-близо до съществуващото лечение 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg или 50 mg / 1000 mg и се титрува с ефект.

Galvus Met не трябва да се използва за бъбречна недостатъчност или за нарушена бъбречна функция. Когато се използва лекарството при пациенти над 65 години, е необходимо редовно да се следи бъбречната функция.

Janumet (MSUM, САЩ) - 50/500 mg, 50/850 mg и 50/1000 mg таблетки Sitagliptin + Metformin таблетки. Препоръчително е да се назначават 2 пъти дневно с храна, като се започне с минималната доза и постепенно се увеличава (титруване) до ефективно, за да се намалят стомашно-чревните странични ефекти на метформин.

Ако е необходимо, е възможно постепенно увеличаване на дозата до 120 mg / ден. По-нататъшното увеличаване на дозата обикновено не увеличава ефекта. Ако дневната доза Glurenorm не надвишава 60 mg (2 таблетки), тя може да се прилага на 1 прием по време на закуска. С назначаването на лекарството в по-висока доза, най-добрият ефект се постига с назначаването на лекарството 2-3 пъти на ден. В този случай най-високата доза трябва да се приема по време на закуска. Въпреки че Glyurenorm се леко се екскретира в урината (5%) и обикновено се понася добре при бъбречно заболяване, лечението на пациент с тежка бъбречна недостатъчност трябва да се извършва под строго лекарско наблюдение.

Какво представляват инхибиторите на DPP-4?

Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или глиптини принадлежат към един от новите класове хипогликемични средства за захарен диабет тип 2. Историята на тяхното създаване произхожда от откриването на вещества, които обикновено се произвеждат в червата на здравия човек и регулират метаболизма на глюкозата, включително чрез производството на инсулин и намаляване на освобождаването на хормони, които повишават кръвната захар. Освен това, този процес се стартира само когато глюкозата влезе в тялото. Тези вещества се наричат ​​инкрети. Въпреки това, при пациенти със захарен диабет тип 2, инкретините се произвеждат в недостатъчни количества, а DPP-4 е ензим, който много бързо разрушава инкретините, които липсват в организма. Инхибиторите (т.е. блокери) на този ензим позволяват на червеите да работят в човешката кръв много по-дълго и по-ефективно от обикновено.

В нашата страна са регистрирани следните лекарства от тази група: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, гозоглиптин. Лекарствата се предписват предимно 1 път дневно, с изключение на вилдаглиптин (предписан 2 пъти дневно, сутрин и вечер). Глиптините имат нисък риск от хипогликемия и се разграждат дори при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Информацията, представена в материала, не е медицинска консултация и не може да замени посещението на лекар.

DPP-4 инхибитори: сравнителен анализ на лекарства за лечение на диабет тип 2

Различни инхибитори на DPP-4 се различават по своя метаболизъм (саксаглиптин и вилдаглиптин се метаболизират в черния дроб, а ситаглиптин не е), съгласно метода на елиминиране и дозиране.

Първият инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) ситаглиптин беше одобрен през 2006 г. като лекарство за лечение на диабет заедно с промени в начина на живот. Комбинираният продукт ситаглиптин и глюкофаг беше одобрен от FDA през 2007 г. Вторият инхибитор на DPP-4, саксаглиптин, е одобрен в САЩ като монотерапия и в комбинация с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион. Употребата на инхибитор на DPP-4 вилдаглиптин е одобрена в Европа и Латинска Америка също в комбинация с метформин, сулфонилурея или тиазолидиндион. Налични са също два други DPP-4 инхибитора (линаглиптин и алоглиптин).

В този преглед ще бъдат разгледани само първите три лекарства (ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин). Търговски наименования на тези лекарства: Ситаглиптин - Янувия, Саксаглиптин - Онглиз, вилдаглиптин - Галвус.

Различни инхибитори на DPP-4 се различават по техния метаболизъм (саксаглиптин и вилдаглиптин се метаболизират в черния дроб, а ситаглиптин не е), в начина на елиминиране и в дозата. Те са сходни, но тяхната ефективност при понижаване на глюкозата (HbA 1c), техния профил на безопасност и поносимост на пациента е отлична.

Как инхибиторите на DPP-4 намаляват нивата на кръвната захар? Сравнителен анализ

Ефектът на инхибиторите на DPP-4 върху нивата на HbA1c в кръвта като монотерапия или в комбинация с други перорални лекарства за понижаване на захарта е тестван в няколко проучвания с продължителност 12-52 седмици. Резултатите от тези важни проучвания са разгледани от Davidson JA: Напредък при диабет: GLP-1 рецепторни агонисти и DPP-4 инхибитори Clean J Clin Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) и ще бъдат обобщени тук.

Лечението със ситаглиптин показва средно намаление на HbA 1c с 0,65% след 12 седмици на лечение, 0,84% след 18 седмици на лечение, 0,85% след 24 седмици на лечение, 1,0% след 30 седмици на лечение и 0,67 % след 52 седмици лечение.

Лечението със саксаглиптин показва средно намаление на HbA1c 0.43-1.17%.

Лечението с вилдаглиптин показва средно намаление на нивото на HbA 1c с 1,4% след 24 седмици като монотерапия в подгрупа пациенти без предварително перорално лечение и след кратък период от време от диагностицирането на захарен диабет.

  1. Мета-анализът, който включва информация за лечението на захарен диабет тип 2 със ситаглиптин и вилдаглиптин, е по-дълъг от 12 седмици в сравнение с плацебо и други перорални антидиабетни лекарства (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) систематичен преглед и мета-анализ JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) показват намаление от 0.74% в HbA 1c. Резултатите от понижаващите захарта свойства на инхибиторите на DPP-4 са само малко по-малко ефективни от сулфонилуреите и толкова ефективни, колкото метформин и тиазолидиндиони за намаляване на нивата на кръвната захар.
  2. В проучвания с комбинирана терапия с инхибитори на DPP-4 и метформин в една таблетка, резултатите са били дори по-добри поради две възможни причини: Първо, метформин влияе върху повишената регулация на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1), и следователно, Лекарството усилва инкретиновия ефект на инхибиторите на DPP-4. Второто възможно обяснение за подобрените резултати при използване на комбинираното лекарство е да се подобри ситуацията при спазване на терапевтичния режим от пациента (като се използва едно перорално лекарство вместо две).
  3. Към днешна дата няма публикации за дългосрочна комбинирана терапия с тези лекарства и инсулинови инжекции.

Инхибитори на DPP-4 и телесно тегло на пациента

Проучванията върху ефекта на инхибиторите на DPP-4 върху телесното тегло на пациента показват различни резултати. Твърди се, че лекарствата от тази група имат неутрален ефект върху телесното тегло. Проучванията за лечение на ситаглиптин показват вариабилност между 1,5 kg загуба на тегло в 52-седмична терапия и до 1,8 kg повишаване на теглото по време на 24-седмична терапия. Проучванията върху лечението с вилдаглиптин показват променливост между 1,8 kg загуба на тегло и 1,3 kg повишаване на теглото през 24 седмици от лечението. Подобни проучвания върху саксаглиптин показват вариабилност между 1,8 kg загуба на тегло и 0,7 kg наддаване на тегло по време на 24-седмична терапия. В мета-анализ на 13 проучвания, свързани с лечението на трите инхибитори на DPP-4, ефектът от тази група лекарства по отношение на телесното тегло е неутрален.

Безопасност на употребата на инхибитори на DPP-4

Странични ефекти при ситаглиптин

В контролирани клинични проучвания с монотерапия и комбинирана терапия със ситаглиптин, общата честота на нежеланите реакции при пациенти, лекувани със ситаглиптин, е подобна на тази в групата на плацебо. Прекъсването на лечението поради нежелани реакции е също подобно на плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища и главоболие.

По време на постмаркетинговото проследяване, остър панкреатит е диагностициран при 88 пациенти, приемащи ситаглиптин или метформин + ситаглиптин от октомври 2006 г. до февруари 2009 г. t При 19 от 88 души (21%), случаи на панкреатит са наблюдавани в рамките на 30 дни от времето на лечение със ситаглиптин или метформин + ситаглиптин. Хоспитализацията изисква 58 (66%) пациенти. След прекратяване на ситаглиптин, 47 от 88 случая (53%) от панкреатита са били излекувани. Причинно-следствените връзки между ситаглиптин и панкреатит не са установени. Самият диабет е рисков фактор за панкреатит. Други рискови фактори като хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и затлъстяване присъстват в 51% от случаите.

По време на постмаркетинговите наблюдения се съобщава за сериозни алергични реакции, включително анафилактоидни реакции, ангиоедем и дерматологични реакции (като синдром на Stevens-Johnson). Тези реакции, като правило, настъпват 3 месеца след началото на лечението със ситаглиптин, а някои от тях са отбелязани още след първата доза.

Странични ефекти при ситаглиптин

Сред участниците в клинични проучвания, които са приемали 2,5 или 5 mg саксаглиптин дневно, едно лекарство или в комбинация с метформин, тиазолидиндион или глибенкламид, 1,5% отбелязват свръхчувствителност, уртикария и подуване на лицето (ангиоедем), в сравнение с 0%. 4% в групата на плацебо. Саксаглиптин може да причини лимфопения. В сравнение с тези, които са получавали плацебо, средното намаление на абсолютния брой на лимфоцитите е 100 клетки / µl сред тези, които приемат 5 mg саксаглиптин дневно. Броят на лимфоцитите <750 клетки / ul се наблюдава при 0,5% от пациентите, които получават 2,4 mg саксаглиптин; при 1,5% от пациентите, получаващи 5 mg саксаглиптин и при 0,4% от пациентите, получаващи плацебо.

Странични ефекти от лечението с Вилдаглиптин

Основните нежелани реакции при лица, употребяващи вилдаглиптин: хипогликемия, кашлица и периферни отоци. При обобщен анализ на повече от 8000 пациенти, чернодробните ензими (аспартатаминотрансфераза и аланин аминотрансфераза) са повече от три пъти по-високи от горната граница на нормата при пациенти, които приемат 100 mg вилдаглиптин веднъж дневно (0,86%) в сравнение с пациентите, приемали 50 mg вилдаглиптин 1 път t дневно (0,21%) или 50 mg вилдаглиптин 2 пъти дневно (0,34%). Честотата на плацебо при този анализ е 0,4%.

Сърдечносъдовите ефекти включват хипертония (1,1–5,7%) и периферни отоци (3,8–5,9%). Съобщава се също за главоболие и замаяност (1,9-12,9%). Съобщава се за назофарингит и инфекции на горните дихателни пътища, подобни на ситаглиптин.

В мета-анализ на клинични проучвания по отношение на лечението на ситаглиптин и вилдаглиптин не е наблюдавано повишаване на честотата на хипогликемия в сравнение с контролната група. Повишена честота на хипогликемия се наблюдава в групата на лечение със сулфонилурея. Що се отнася до появата на други сериозни странични ефекти, тези проучвания не показват повишена честота в групата на лечение с инхибитор на DPP-4 в сравнение с контролната група. В групата пациенти, лекувани с GLP 1 аналози, има леко повишена честота на хипогликемия в сравнение с контролната група. Повишен риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения не е намерен в нито едно от трите лекарства на инхибитори на DPP-4.

Инхибитори на DPP-4 и сърце

През последните години бяха публикувани няколко проучвания за защитния ефект на сърдечните инкретини (главно аналози на GLP-1), както и на полезните ефекти на инхибиторите на DPP-4. В проучвания, проведени върху мишки, които нямат DPP-4 рецептори, приемали ситаглиптин, изследователите диагностицираха остър миокарден инфаркт. В тези мишки е показано регулиране на кардиопротективните гени и техните протеинови продукти. В друго проучване при мишки е доказано, че лечението със ситаглиптин може да намали зоната на инфаркт; Защитният ефект на ситаглиптин зависи от протеин киназата.

При пациенти с диабет, които също страдат от коронарна болест на сърцето, е доказано, че лечението със ситаглиптин подобрява сърдечната функция и перфузията на коронарните артерии. Frederich et al., Публикуват ретроспективно проучване за ефекта от лечението със саксаглиптин върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. В това проучване не е отбелязан повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.

По отношение на рисковите фактори за коронарна болест на сърцето, инхибиторите на DPP-4 могат да допринесат за намаляване на кръвното налягане. Mistry et al., Показва, че ситаглиптин предизвиква малко, но статистически значимо намаление от 2–3 mm Hg. систоличен и 1,6-1,8 mm Hg диастолното кръвно налягане е остро (1 ден) и в стационарно състояние (ден 5) при пациенти без диабет с лека до умерена хипертония.

Установено е също, че инхибиторите на DPP-4 засягат нивата на постпрандиалните липиди. Matikainen et al., Показва, че лечението с вилдаглиптин за 4 седмици подобрява постпрандиалния плазмен триглицериди и аполипопротеин В-48, съдържащ богат на триглицериди липопротеинов метаболизъм на частици след поглъщане на храни с високо съдържание на мазнини при пациенти с диабет тип 2.

Boschmann et al., Предполага се, че инхибирането на DPP-4 повишава постпрандиалната липидна мобилизация и окисляване при активиране на симпатичната система, а не поради пряк ефект върху метаболитния статус. Други учени оценяват постпрандиалния липиден синтез и секреция при животни. Те откриха, че инхибирането на DPP-4, или фармакологичното повишаване на сигнализирането на GLP-1 рецептора (GLP-1R), намалява чревната секреция на триглицериди, холестерол и аполипопротеин В-48. В допълнение, ендогенното сигнализиране на GLP-1R е от съществено значение за контролиране на биосинтезата и секрецията на чревните липопротеини.

Тези изследвания и други подобни проучвания, проведени от лекари, дават надежда, че инхибиторите на DPP-4, като група лекарства, ще имат благоприятен ефект не само върху нивото на глюкозата в кръвта, но и върху функционирането на сърцето и коронарните артерии.

Сравнение на GLP-1 аналози и инхибитори на DPP-4

В проучване, сравняващо краткосрочно 2-седмично лечение с екзенатид спрямо ситаглиптин, резултатите са по-добри след лечение с екзенатид. Те са измерени по няколко параметъра: намаляване на постпрандиалната глюкоза, повишаване на нивата на инсулин, намаляване на нивата на глюкагона и намаляване на приема на калории. Pratley et al., Публикуват първото дългосрочно проспективно проучване: сравнение на лечението с лираглутид спрямо ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2, които са използвали 1500 mg / ден метформин, измервайки HbA ниво 1c (7.5-10%). Резултатите от това проучване показват 1,5% намаление на HbA, когато пациентите получават дневно 1,8 mg лираглутид, 1,23% при ежедневно лечение на 1,2 mg лираглутид, 0,9% при ежедневно лечение със 100 mg ситаглиптин. Наблюдавано е намаление на телесното тегло от 3,38 kg при пациенти, които са получавали 1,8 mg лираглутид, намаление на теглото с 2,86 kg е наблюдавано при пациенти, получаващи 1,2 mg лираглутид, при пациенти, които са получавали 100 mg ситаглиптин, е наблюдавано намаление с 0,96 kg тегло. Освен това, при пациенти, лекувани с лираглутид, има намаление на обиколката на талията, но не и значително намаляване на съотношението на талията към бедрата. Три лечебни групи показват понижение на систолното и диастоличното кръвно налягане, но само в групата на лечение с лираглутид се наблюдава увеличение на сърдечната честота. В групата, лекувана с лираглутид, се наблюдава повишаване на честотата на незначителните странични ефекти, като гадене и повръщане (21-27%) в сравнение с групата на лечение със ситаглиптин (5%). Намалението на хипогликемията е сходно (5%) във всички третирани групи.

Лечението на пациенти със захарен диабет от семейството на инкретин е едно от основните и централни терапевтични средства, достъпни за клинициста днес. Това лечение е също толкова ефективно, колкото с други известни перорални антидиабетни лекарства и по-безопасно от сулфонилуреята (в сравнение с честотата на хипогликемични събития). Инхибиторите на DPP-4 могат да бъдат използвани като монотерапия, както и комбинирана терапия с метформин. Когато се разглежда кои лекарства да избират между аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4, лекарят трябва да вземе под внимание такива параметри като възраст на пациента, време от първоначалната диагноза на диабета, телесно тегло, съответствие и наличност на средства.

Препоръчително е да се използват инхибитори на DPP-4 в напреднала възраст поради техния ограничен ефект върху понижаване на кръвната захар и неутрален ефект върху приема на калории и, следователно, по-малко отрицателни ефекти върху мускулите и общото тегло на протеина. При млади пациенти, диагностицирани с диабет тип 2, абдоминално затлъстяване и метаболитни нарушения, трябва да се обмисли възможността за лечение на GLP-1 с аналози, които имат благоприятен ефект върху загубата на тегло и подобряването на метаболитния профил. В допълнение, инхибиторите на DPP-4 (в ниски дози) са безопасни за лечение на пациенти с умерена и тежка бъбречна недостатъчност, докато аналозите на GLP-1 са противопоказани за тези пациенти.

Ongliza ™ (саксаглиптин) - инхибитор на дипептидил пептидаза-4: „инкретинов ефект“ и клинична употреба

През последните десетилетия е постигнат значителен напредък в изучаването на патогенезата на захарния диабет (DM) и са открити много фини патофизиологични механизми, които са в основата на развитието на това заболяване. Днес, общоприето е, че диабет тип 2 е причинен, от една страна, от намаляване на чувствителността към инсулин в периферната тъкан (инсулинова резистентност), а от друга, чрез намаляване на инсулиновата секреция. Съответно, повечето съществуващи перорални антидиабетни средства засягат една от тези патогенетични връзки: или, подобно на инсулиновите сенсибилизатори, те повишават чувствителността на тъканите към ендогенния инсулин или, подобно на сулфонилурейните производни, те стимулират инсулиновата секреция от β-клетките на панкреаса. Някои лекарства имат различен механизъм на действие - намаляват абсорбцията на глюкоза в тънките черва.

Поради факта, че в съвременното общество броят на хората, страдащи от диабет тип 2, за съжаление непрекъснато се увеличава, проблемът за повишаване на ефективността на лечението на това заболяване и неговите усложнения става все по-неотложен. От голямо значение е разработването на антидиабетни лекарства, основани на напълно нови принципи на действие. Най-важното изискване за такива лекарства, заедно с високата терапевтична ефикасност, е подобрен профил на безопасност, както и способността да се оказва благоприятен ефект върху съпътстващите фактори, допринасящи за по-нататъшното развитие на диабета и развитието на неговите усложнения.

Новият клас перорални антидиабетни лекарства, така наречените инхибитори на дипептидил пептидаза тип 4 (DPP-4), чието създаване е близко до учени и клиницисти, до възможността за възстановяване на функцията на клетките на островните панкреатични островчета, принадлежи към такива средства. Механизмът на действие на тези лекарства е свързан с инхибирането на ензима DPP-4, който разгражда инкретините - природни фактори, които стимулират инсулиновата секреция в отговор на приема на храна и регулират нивото на гликемията както на празен стомах, така и на постпрандиален път. В условията на редуциране на образуването на инсулин при диабет тип 2 в комбинация с резистентността на периферните тъкани към неговото действие, удължаването на активността на инкретините с инхибитори на DPP-4 осигурява производството на инсулин изключително в отговор на приема на храна и едновременното потискане на секрецията на хормона "континсулин" - глюкагон, Този ефект на инхибиторите на DPP-4 може да помогне да се коригира нарушението на инсулиновата секреция, характерно за диабет тип 2 в отговор на приема на храна, т.е. по-физиологичен профил на инсулиновата секреция при пациенти. Инхибиторите на DPP-4, използвани като монотерапия или в комбинация с други хипогликемични средства, подобряват характеристиките на въглехидратния метаболизъм, но това се случва без увеличаване на телесното тегло на пациента (както в комбинация със сулфонилуреи или глитазони) и без повишаване на риска от хипогликемия (както при комбинации със сулфонилуреи).

1. Какво представляват инкретините и “инкретинният ефект”?

Encretins са пептиди, които стимулират глюкозо-зависимата инсулинова секреция и напоследък привличат значителен интерес поради тяхното антидиабетно действие. В допълнение към стимулирането на секрецията на инсулин, те усилват всички етапи на инсулиновата биосинтеза и са свързани с подобряване на функцията на В-клетките. Предклиничните проучвания показват, че те защитават В-клетката, повишавайки диференциацията и пролиферацията и намалявайки апоптозата; при животински модели е установена връзка с увеличаване на масата на В-клетките [18].

Най-активните от инкретините са глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (HIP). GLP-1 е ендокринен хормон, който, освен че стимулира секрецията на инсулин, намалява секрецията на глюкагон, като по този начин инхибира ендогенното производство на глюкоза, намалявайки флуктуациите в нивата на кръвната захар след хранене. В допълнение, под влияние на GLP-1 намалява апетита, което води до по-малко прием на храна и загуба на тегло; ускоряване на химуса през стомашно-чревния тракт, може да се наблюдава и положителен ефект върху сърдечно-съдовата система [1, 31]. Въпреки че ефектът върху В-клетката е общ за двата инкретина, ISU не инхибира секрецията на глюкагон и не засяга изпразването на стомаха и приема на храна [18]. Въпреки това, ISU може да играе роля в регулирането на липидния метаболизъм [8].

Проучването на инкретините започва през миналия век. През 1902 г. Бейлис и Старлинг описват фактор, който се произвежда в тънките черва и стимулира секрецията на панкреаса; терминът "инкретин" за първи път се появява през 1932 г. ISU - първият човешки инкретин - е изолиран през 1973 г.; през 1987 г. е открит човешкия GLP-1.

През 1964 г. "инкретинният ефект" е описан за първи път в експеримента, когато отговорът от секрецията на инсулин е по-изразен, когато се прилага перорално глюкоза, отколкото когато се прилага интравенозно [15, 35]. "Инкретин ефектът" води до повишена глюкозо-зависима инсулинова секреция от панкреатични В-клетки. Според М. Nauck et al., Приблизително 60% от секретирания инсулин в отговор на хранене е следствие от този ефект [30, 32]. През 1986 г. е установено намаление на ефекта на инкретин при тип 2 DM [31].

GLP-1 съществува като две биологично активни пептидни форми, получени от прекурсора на пептидния проглукагон (препроглюкагон). Изоформата, която включва 30 аминокиселинни остатъци, GLP-1 (7-36) -амид, е около 80% от GLP-1, намерена в кръвния поток [7, 12], като основна активна пептидна форма на този инкретин.

През 1995 г. беше показано, че при физиологични условия циркулиращите GLP-1 и HIP се разцепват от ензима DPP-4. Този ензим премахва два аминокиселинни остатъка от N-терминалния край на непокътнати биологично активни форми на инкретини, което води до образуване на съкратени хормонални фрагменти, почти напълно лишени от хормонална активност. Тези данни са в основата на идеята, че създаването на инхибитори на ензима DPP-4 може да бъде ефективно средство за физиологичен гликемичен контрол чрез поддържане на ефектите на глюкагон-подобни пептиди.

Семейството DPP-4 е подсемейство от полиолови олигопептидази, които включват 4 ензима: DPP-4, протеин за активиране на фибробласти, DPP-8, DPP-9 и два протеина без ензимна активност: DPP-4-подобен протеин-6 и DPP-10. DPP-4 е най-широко разпространеният ензим от тази група, представен както като пептидаза, свързана върху клетъчната повърхностна мембрана, така и в разтворима форма, циркулираща в кръвната плазма. При хора, DPP-4 се експресира в епителни клетки, ендотелиални капиляри и в лимфоцити. Това включва експресия в стомашно-чревния тракт, жлъчните пътища, екзокринните панкреасни клетки, бъбреците, тимуса, лимфните канали, пикочния мехур, паротидните и млечните жлези, черния дроб, далака, белите дробове, мозъка. DPP-4 се състои от 766 аминокиселинни остатъка и от два домена: N-терминален b-пропелен домейн и С-терминален а- / Ь-хидролазен домен. DPP-4 е каталитично активен като димер и достъпът до активния център се осъществява чрез отваряне на пролука между В-витлото и хидролазния домен. Субстратите DPP-4 са различни невропептиди, хормони и хемокини. GLP-1 и HIP - ендогенни физиологични субстрати DPP-4, чиято концентрация в циркулация in vivo е пряко свързана с активността на DPP-4 [26].

Физиологичните ефекти на инкретините се осъществяват чрез свързване към специфични рецептори, които се намират в много органи, включително панкреаса и мозъка [11]. В кръвния поток, полуживотът на GLP-1 варира от 60 до 90 секунди поради бързото му разрушаване от ензима DPP-4 с образуването на метаболити, които могат да действат като антагонисти на GLP-1 рецепторите [28].

Инкретини се освобождават в кръвния поток от чревните клетки през деня, като нивата им се повишават в отговор на приема на храна. HIP се секретира от К-клетките на червата, а GLP-1 - с L-клетки, и след поглъщане на HIP, циркулира в кръвта в концентрации 10 пъти по-високи от концентрацията на GLP-1. И двата инкретина имат сходни инсулинотропни ефекти при концентрации на глюкоза до 108 mg / dL (6,0 mmol / L), но с ниво на глюкоза над 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP има малък ефект върху инсулиновата секреция [22]., За разлика от GLP-1, GUI не потиска секрецията на глюкагон. Тъй като степента на влияние на GLP-1 върху секрецията на инсулин зависи от концентрацията на глюкоза в плазмата, тъй като нивата на гликемия се доближават до нормални стойности, стимулирането на GLP-1 инсулинова секреция намалява.

Инсулинотропно действие на GPP-1

Функционалната връзка в хормоналната регулация „черва - панкреас” се нарича ентеро-инсулна ос. В нормални условия и при такива патофизиологични състояния като затлъстяване и диабет тип 2 са проведени обширни експериментални проучвания на ентеро-инсуларната ос, при което е доказано, че инкретини предизвикват повишаване на инсулиновата секреция, както при нормални нива на глюкозата, така и при хипергликемия.

Инсулинотропните ефекти на GLP-1 са изследвани подробно в проучвания при животни. Така, при мишки с нарушен глюкозен толеранс, GLP-1 увеличава способността на В-клетките да реагират на хипергликемия [16]. По подобен начин, когато GLP-1 се обработва в панкреатични изолирани В-клетки от плъх, клетките стават чувствителни към глюкоза и реагират на инсулинова секреция [23]. Инфузията на GLP-1 антагонисти към бабуини и гризачи доведе до повишаване на плазмената глюкозна концентрация на празен стомах и намаляване на концентрацията на инсулин след перорално приложение на глюкоза [4]. Последното наблюдение предполага, че резултатът от нарушение на действието на GLP-1 е намаляване на секрецията на инсулин и увеличаване на гликемията. Освен това, в допълнение към стимулиращия ефект върху процеса на секреция на инсулин, GLP-1 също стимулира инсулиновата биосинтеза чрез инвитро-клетъчни линии на островни островчета [4, 13].

Регулиране на нивата на гладуване и глюкоза след хранене

Гликемията се определя от скоростта на приемане и степента на елиминиране на глюкозата от кръвния поток. По принцип, концентрацията на глюкоза на гладно се поддържа в нормалните граници (70-100 mg / dl, 3.8–5.6 mmol / l) чрез поддържане на баланс между скоростта на производство на глюкоза от черния дроб и скоростта на улавяне на глюкоза от периферните тъкани.

В отговор на понижение на плазмената глюкозна концентрация, която се наблюдава по време на гладуване, глюкагонът се синтезира от панкреатични a-клетки. Това помага да се увеличи потокът на глюкоза в кръвта (глюкозата се образува в черния дроб чрез глюконеогенеза и гликогенолиза), което поддържа концентрацията на глюкоза в кръвната плазма в тесен физиологичен диапазон.

GLP-1 секрецията започва след хранене в отговор на неврохуморалните сигнали и наличието на храна в червата. Яденето увеличава концентрацията на глюкоза в кръвта, която, заедно със секрецията на GLP-1 и HIP, стимулира В-клетките, които са отговорни за едновременното отделяне на два пептидни хормона, които регулират глюкозата, инсулина и амилина. GLP-1 причинява глюкозо-зависима инсулинова секреция. Инсулинът регулира нивото на глюкозата след хранене чрез стимулиране на приема на глюкоза от чувствителни на инсулин тъкани (черния дроб, мускулите, мастната тъкан) и по този начин осигурява елиминирането на глюкозата. В допълнение, секрецията на инсулин потиска секрецията на глюкагон, което води до намаляване на съотношението инсулин / глюкагон и понижаване на производството на глюкоза от черния дроб.

По този начин GLP-1 допринася за поддържане на глюкозната хомеостаза и действа като регулатор на приема на храна и поддържане на В-клетки в здраво състояние. Инсулинотропното действие на GLP-1 отслабва, тъй като нивото на глюкозата намалява и се доближава до нормалните стойности, като по този начин намалява вероятността от хипогликемия [17].

Потискане на секрецията на глюкагон

GLP-1 потиска секрецията на глюкагон от панкреатични a-клетки, в зависимост от нивото на глюкоза. Този ефект на GLP, чрез потискане на секрецията на глюкагон, води до намаляване на производството на глюкоза от черния дроб. След хранене, секрецията на GLP-1 повишава секрецията на инсулин и потиска секрецията на глюкагон от панкреаса, като по този начин ефективно повишава потискането на секрецията на глюкагон от инсулин. Най-общо, комбинацията от ефектите на GLP-1, заедно с стимулираната с хранителни вещества инсулинова секреция, регулира нивата на плазмената глюкоза след хранене. Концентрацията на плазмената глюкоза на гладно се определя от баланса между приема на глюкоза, индуциран от глюкагон, и неговото елиминиране, стимулирано от инсулин. Връзката между глюкагон и инсулиновата секреция има значителен принос за поддържането на глюкозната хомеостаза в организма.

Регулиране на изпразването на стомаха

Една от важните функции на GLP-1 е влиянието върху скоростта на изпразване на стомаха, което от своя страна влияе на колебанията в нивото на постпрандиалната глюкоза [41]. Предполага се, че регулирането на изпразването на стомаха под действието на GLP-1 се осъществява чрез свързване на GLP-1 към GLP-1 рецептори в мозъка, което води до парасимпатична стимулация от клоновете на блуждаещия нерв (n.vagus) и регулиране на изпразването на стомаха.

В допълнение, GLP-1 намалява производството на солна киселина в стомаха, като по този начин осигурява достатъчно количество от него в отговор на приема на твърди хранителни компоненти. Така GLP-1 допринася за регулирането на смилането на съдържанието на стомаха и намалява обема на вътрешния лумен на стомаха [39]. Общият резултат от това е да се ограничат флуктуациите на глюкозата след хранене, като се контролира скоростта, с която хранителните вещества влизат в тънките черва.

Намален прием на храна и телесно тегло

GLP-1 играе роля в централното регулиране на приема на храна.

Използвайки различни животински модели, беше показано, че GLP-1 рецепторите, открити в различни части на централната нервна система, включително хипоталамуса и областта на пострема, са включени в процеса на контролиране на приема на храна.

Важно е да се подчертае, че за ядрата на хипоталамуса и областта postrema няма кръвно-мозъчна бариера, която позволява GLP-1 да достигне тези области от кръвоносния слой. Проучванията показват, че въвеждането на GLP-1 директно в вентрикулите на мозъка на гризача води до зависимо от дозата намаляване на приема на храна. Интравентрикуларното приложение на GLP-1 антагонисти, напротив, увеличава приема на храна, което води до увеличаване на телесното тегло [40].

Пролиферация и неогенеза на панкреатични В-клетки

Интересен факт е, че GLP-1 участва в поддържането на В-клетките на панкреаса в здраво състояние. Така, прилагането на GLP-1 на здрави плъхове и мишки, както и на стари плъхове, толерантни на глюкоза, води до увеличаване на пролиферацията и увеличаване на броя на В-клетките в панкреаса [33]. В животински модели, както in vivo, така и in vitro, е показано, че в допълнение към стимулиране на В-клетъчната пролиферация при животни, GLP-1 насърчава образуването на функционално активни В-клетки от недиференцирани прогениторни клетки на панкреаса [19].

Механизмът на действие на GUI върху В-клетките на панкреаса е изследван в различни модели (в изолирани b-клетки, в перфузираната панкреас, при непокътнати лабораторни животни). Провеждат се допълнителни изследвания с използване на клонирани рецептори, за да се идентифицира активното място на HIP молекулата и механизмите на клетъчно активиране при нормални и патологични състояния. По този начин е идентифициран друг механизъм, чрез който ISU може да участва в регулирането на диференциацията и митогенезата на островните клетки. Наред с добре известния факт на нарушение на инсулиновата секреция при затлъстяване и диабет тип 2, също беше установено намаляване на експресията на HIP рецептори в b-клетки на панкреаса и съответно потискане на инкретиновия сигнал. Този факт обяснява намаляването на чувствителността към инкретин при диабет тип 2 [32].

По този начин наличните данни за основните свойства на хормоналните инкретини GLP-1 и HIP показват важната роля на тези хормони, секретирани от чревни клетки в отговор на приема на храна. Тяхното въздействие се извършва отчасти, като се влияе върху съотношението на два ключови хормона, произвеждани от панкреатични островни клетки, инсулин и глюкагон, както и чрез регулиране на приема на храна, насърчаване на химуса, пролифериращи и диференциращи се В-клетки. Тези кумулативни ефекти, насочени към поддържане на баланс между процесите на образуване и консумация на глюкоза от клетките, играят решаваща роля в регулирането на глюкозната хомеостаза в организма.

2. Лекарствени продукти, които повишават ефекта на инкретина и тяхната употреба при захарен диабет тип 2

Механизми на действие на инхибитори на DPP-4

При диабет тип 2 действието на инкретина е нарушено, но екзогенно приложен GLP-1 може да нормализира концентрациите както на празен стомах, така и след хранене [1-3, 32]. Беше показано, че GLP-1, с дълготрайно подкожно приложение на пациенти с диабет тип 2 (за 6 седмици), подобрена функция на В-клетките, намалена глюкоза и гликозилиран хемоглобин (HbA1c), повишена периферна инсулинова чувствителност; освен това се наблюдава намаляване на телесното тегло [41].

Обаче периодът на циркулация на ендогенния или екзогенен GLP-1 в кръвта, както вече беше отбелязано, е изключително кратък поради бързото инактивиране на инкретините под действието на ензима дипептидил пептидаза-4, който е отговорен за първоначалното бързо разграждане на GLP-1 и ISU [1, 3].

За да се гарантира практическото използване на нативния GLP-1 като ново средство при лечението на диабет тип 2, е препоръчително да се предотврати бързото разграждане на GLP-1, използвайки инхибитори на DPP-4. Реалността на този подход е доказана по време на предклиничните проучвания на инхибитори на DPP-4, използвайки модели на инсулинова резистентност, диабет тип 2, нарушена глюкозна толерантност при животни, която показва, че повишаването на концентрацията на инкретин на интактния хормон е придружено от подобрение на глюкозния толеранс [3] Фиг. 1).

Използването на инхибитори на DPP-4, на фона на което е постигнато, повишаване на GLP-1 се постига е истински физиологичен начин за възстановяване на нарушената глюкозо-зависима инсулинова секреция и коригиране на повишени нива на глюкагон - ключови нарушения, които са характерни за захарен диабет.

В допълнение, инхибиторите на DPP-4 проявяват антитуморна активност в експеримента, действайки чрез стимулиране на производството на цитокини и хемокини на транскрипционно ниво. В същото време в рамките на неоплазмите и лимфните възли в регионалната изходяща система се развиват адаптивни и генетично предопределени варианти на имунния отговор, които предизвикват силен антинеопластичен ефект върху редица туморни модели при мишки [8, 11].

Инкретинови миметици

Според механизма на действие инхибиторите на DPP-4 имат много общо с друг нов клас антидиабетни лекарства - така наречените инкретинови миметици. Тези лекарства също така имитират естествените физиологични механизми за осигуряване на адекватен гликемичен контрол. Първото лекарство от тази група е лекарствената банета (Byetta). Активната съставка на това лекарство е екзенатид (синтетичен ексендин-4). Byetta е одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през април 2005 г.

Екзенатид е синтетичен аналог на протеин, който се съдържа в слюнката на гигантския гущер Гила Чудовище в югозападните щати. Това вещество помага на влечуго, което се храни много рядко, но в изобилие, за да се избегнат внезапни спадове в концентрацията на кръвната захар и да се поддържа относително стабилно ниво.

Според резултатите от няколко клинични проучвания парентералното приложение на екзенатид осигурява надежден гликемичен контрол (намаляване на глюкозата в кръвта както на празен стомах, така и след хранене), дори при пациенти с диабет тип 2, които имат други съществуващи перорални антидиабетни средства. ефективни, дори при максимални терапевтични дози. В допълнение, на фона на употребата на лекарството, се отбелязва друг благоприятен терапевтичен ефект - зависима от дозата загуба на тегло [10, 20, 25, 36]. Има и причина да се смята, че екзенатидът е пряк стимулатор на панкреатичната В-клетъчна неогенеза [18].

Разработени и тествани са синтетични инжекционни аналози GLP-1, които поради някои разлики в тяхната структура от естествения GLP-1 имат по-дълъг полуживот [10].

Когато се създават инхибитори на DPP-4, е използван друг начин: чрез действие върху ензима, разграждащ GLP-1, тези лекарства повишават ендогенните нива на GLP-1 хормона, без да прибягват до екзогенно приложение на синтетичен инкретин. В допълнение, за разлика от екзенатид, който се прилага парентерално, се създават инхибитори на DPP-4 под формата на твърди орални дозирани форми.

Ongliza (Saksagliptin) - ново лекарство от групата на DPP-4 инхибитори

Понастоящем са одобрени няколко лекарства от групата на инхибитори на DPP-4 за лечение на диабет тип 2. Sitcliptin на Merck е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата през октомври 2006 г. и Европейската агенция по лекарствата през март 2007 г., а вилдаглиптин от Novartis е одобрен от Европейската агенция по лекарствата през юли 2007 г. Значителен брой други компании, включително ROSH и NovoNordisk, провеждат предклинични и клинични проучвания на потенциални инхибитори на DPP-4. През 2009 г. лекарството Ongliz (Saksagliptin) навлезе на пазара.

Onglise (саксаглиптин) (BMS-477118; (S) -3-хидрокси-адамантилглицин-L-цис-4,5-метанопролин-трил) е нитрил-съдържащ инхибитор на DPP-4 (Фиг. 2) с молекулна формула C18H27N3O3 и молекулно тегло 333.4, Той е мощен селективен, обратим конкурентен инхибитор на DPP-4 с константа на инхибиране K = 0.6-1.3 nmol / l, което отразява бавна свързваща способност. Според фармакокинетично проучване, инхибирането на DPP-4 от Ongliza (саксаглиптин) е двуетапен процес, включващ образуването на обратим ковалентен ензим-инхибиторен комплекс и инхибиторната дисоциация, в резултат на което ензимът бавно балансира между активните и неактивните форми [8].

Ongliza (саксаглиптин) се абсорбира лесно след перорално приложение. Максималното ниво в кръвта на Onglise (саксаглиптин) и основният му метаболит се достига съответно след 2 и 4 часа. Едновременното приемане на лекарството има малък ефект върху фармакокинетичните параметри на Onglyz (саксаглиптин). Свързването на Onglyz (Saksagliptin) и неговите метаболити с кръвните протеини практически не се наблюдава, следователно, промяна в концентрацията на протеини в плазмата при определени условия (чернодробна или бъбречна недостатъчност) не влияе върху разпределението на Onglyz (Saxagliptin).

Въвеждане Onglazy (саксаглиптин) при пациенти с диабет тип 2 причинява инхибиране на DPP-4 в рамките на 24 часа. След натоварване с глюкоза това води до увеличаване на нивото на активните циркулиращи инкретини (включително GLP-1 и HIP) с 2-3 пъти, което води до повишаване на концентрациите на инсулин и С-пептид и намаляване на нивото на глюкагон.

Onglise (саксаглиптин) се метаболизира in vitro, за да се образува активният метаболит (BMS-510849), чиято активност е два пъти по-ниска от тази на родителската молекула. Тази биотрансформация настъпва с участието на цитохром P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) система в черния дроб. При чернодробна недостатъчност концентрацията на метаболита в кръвта намалява (с 7–33%). Както Ongliza (саксаглиптин), така и неговият първичен метаболит са силни инхибитори на активността на DPP-4 в кръвната плазма на мишки, плъхове, кучета, явакски макаци, резус маймуни и хора in vitro.

Ongliza (саксаглиптин) и неговият метаболит се екскретират от тялото чрез бъбреците и черния дроб. Средният бъбречен клирънс на Onglise (саксаглиптин) (около 230 ml / min) е по-висок от обичайното ниво на бъбречна филтрация (около 120 ml / min), което показва неговата активна екскреция с бъбреците. Около 22% от въведените маркирани С14Оглизи (саксаглиптин) са открити в изпражненията, частично екскретирани в жлъчката, и отчасти представляват неабсорбиран изходен продукт.

Резултатите от клинично проучване на саксаглиптин в комбинация с други хипогликемични средства

Комбинираната схема за първично лечение на Ongliza (саксаглиптин) и метформин е проучена в проучване, което е продължило 24 седмици и включва 1306 нелекувани преди това пациенти с лошо контролиран диабет тип 2 (изходен HbA1c = 9,5%) [24 ]. Пациентите са рандомизирани за монотерапия с метформин или Ongliza (саксаглиптин) (10 mg) или комбинирана терапия с Ongliza (саксаглиптин) (5 или 10 mg) и метформин (започвайки от 500 mg дневно с увеличение до 2000 mg дневно). Комбинираното лечение се оказа по-ефективно от двата вида монотерапия: двете дози Onglyz (саксаглиптин) в комбинация с метформин понижават нивото на HbA1c с 2,5% от изходното ниво, докато монотерапията с Onglizoy (саксаглиптин) - само с 1,7%, и метформин - с 2.0%.

В рандомизирано, плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване, включващо 743 пациенти с диабет тип 2 с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c = 8%), които са получавали монотерапия с метформин (повече от 1500 mg / ден), добавянето на Onglise (саксаглиптин) като допълнително лечение (курс 24 седмици в доза 2,5; 5 или 10 mg / ден) намаляват нивото на HbA1c с 0,7%; 0.8% и 0.7%, съответно.

На фиг. 3 ясно показва резултатите от това проучване, които показват допълнителни положителни ефекти, когато Onglizy (саксаглиптин) се добавя към лечението с метформин: намаляване на глюкозата на гладно (с 1,33 mmol / l в сравнение с плацебо) и постпрандиално, което води до значително намаляване на HbA1c; колебанията в нивата на глюкозата след хранене са много по-рядко срещани. Не са установени статистически значими промени в телесното тегло на пациентите след курса на Anglyses (саксаглиптин), както и увеличаване на проявите на хипогликемия в сравнение с плацебо групата [9].

В друго 24-седмично проучване, което включва 768 пациенти с диабет тип 2 с недостатъчен контрол, като се използват субмаксимални дози глибенкламид (HbA1c = 8,4%), след прием на глибенкламид в продължение на 4 седмици при доза 7,5 mg в една група пациенти допълнително се предписва Ongliz (саксаглиптин) (2,5 или 5,0 mg / ден), а в другата - дозата на глибенкламид се увеличава до максимум (15 mg / ден). Onglise (саксаглиптин) и в двете дози повишава ефективността на лечението в сравнение с увеличена доза глибенкламид: HbA1c намалява с 0,5-0,6% от първоначалното ниво, докато приблизително 22% от пациентите достигат целевото ниво на HbA1c (под 7%) в сравнение с групата на глибенкламид, в която HbA1c се повишава с 0.1%. Добавянето на Onglizy (саксаглиптин), за разлика от увеличаването на дозата на глибенкламид, подобри гликемията на гладно и след хранене, както и повиши отговора на b-клетките към глюкоза [37].

52-седмично проучване [40], в което участвали 858 възрастни пациенти с диабет тип 2, които са приемали повече от 1500 mg / ден метформин и които са имали ниво на HbA1c над 6,5-10%, показват, че добавянето на 5 mg към това лечение / ден Onglises (саксаглиптин) води до намаляване на HbA1c с 0,74%, което е сравнимо с намаление на HbA1c с 0,80% в групата, в която глипизид е добавен към монотерапията с метформин при средна дневна доза от 14,7 mg / ден. Междугруповата разлика е 0.06% (95% доверителен интервал от –0.05 до 0.16%). Допълнително лечение с Ongliza (саксаглиптин) е съпътствано от намаляване на телесното тегло в сравнение с глипизид (съответно –1,1 kg и + 1,1 kg;< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

В проучването [20], Onglise (саксаглиптин) е добавен към лечение с тиазолидиндион (TZD) при 565 пациенти (изходно ниво HbA1c = 8,3%) с недостатъчно контролирана хипергликемия с монотерапия със стабилни дози TZD (пиоглитазон 30 или 45 mg, росглитазон - 4 или 8 mg за курс от повече от 12 седмици). Добавянето на 2,5 или 5,0 mg / ден Onglise (саксаглиптин) след 24 седмици доведе до по-изразено понижение на нивото на HbA1c (-0,7 или -0,9%) в сравнение с групата на плацебо (–0,3%). Целевото ниво на HbA1c е постигнато при 42% от пациентите, получаващи Onglise (саксаглиптин), и само при 26% в контролната група. Гликемията на празен стомах и постпрандиално (фиг. 4), както и индексът HOMA-2 (оценка на функцията на В-клетките) в групата Onglyz (саксаглиптин), се подобрява, докато в групата за сравнение не се променя.

Наскоро бяха публикувани резултатите от първото паралелно проучване [41], в което се сравнява ефикасността на комбинация с метформин от два инхибитора на DPP-4: Onglise (саксаглиптин) и ситаглиптин при лечението на пациенти с диабет тип 2, при които метформин не осигурява адекватен гликемичен контрол. Пациенти с ниво на гликозилиран хемоглобин от 6,5-10% с фиксирана доза метформин 1500—3000 mg / ден са разпределени на случаен принцип в групи, които получават 5 mg Onglys (саксаглиптин) (n = 403) или 100 mg ситаглиптин (n = 398) в допълнение към метформин. ) Веднъж дневно. След 18 седмици на лечение, разликата между началните и крайните нива на HbA1c при пациенти, които са получавали Ongliz (саксаглиптин) или ситаглиптин е била –0,52 и –0,62%, съответно (разлика между групите 0.09%; 95% доверителен интервал - от 0.01 до 0,20%), което се счита за съпоставимост на резултатите. Делът на пациентите, които са достигнали терапевтичен гликемичен отговор по време на лечението (ниво HbA1c ≤ 6,5%) е бил близък при две групи пациенти, достигайки 26,3% при лечение с Ongliza (саксаглиптин) и метформин и 29,1% със ситаглиптин и метформин t, И двата вида лечение се понасят добре от пациентите, честотата и тежестта на нежеланите ефекти са сравними в двете групи. Случаи на хипогликемия, предимно леки, са наблюдавани при около 3% от пациентите във всяка група. Намалението на телесното тегло и в двете групи е около 0.4 kg. В групите, лекувани с Ongliz (саксаглиптин) или ситаглиптин, няма разлики в честотата на проявите на най-честите явления като инфекции на пикочните пътища (5,7 и 5,3%), назофарингит (4,0 и 4,0%), диария. (2,5 и 2,5%). По този начин, проучването показа сравними резултати от ефективността на интегрираното приложение на Onglise (саксаглиптин) и ситаглиптин с метформин по отношение на подобрен гликемичен контрол, безопасност и поносимост на лечението. Трябва да се подчертае, че подобен терапевтичен ефект е постигнат с доза Onglise (саксаглиптин) 5 mg и ситаглиптин 100 mg, което показва по-ниско натоварване на ензимните и транспортните системи на черния дроб и бъбреците при продължително приложение на Onglise (саксаглиптин) в сравнение със ситаглиптин. Трябва да се отбележи, че Ongliz (саксаглиптин) може да се предписва в постоянна доза от 5 mg дневно при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност.

Ongliza (саксаглиптин) е единственият инхибитор на DPP-4, който може да се предписва на пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност при доза от 2,5 mg дневно. Използването на други инхибитори на DPP-4, които понастоящем се използват в рутинната клинична практика, не се препоръчва.

Безопасност и преносимост на Onglyz (саксаглиптин)

Важно предимство на антидиабетните средства от групата на инхибиторите на DPP-4 е добър профил на безопасност. Според клинични проучвания, Ongliz (саксаглиптин) се понася добре от пациентите. Не са наблюдавани нежелани реакции след приема на лекарството, което се потвърждава от резултатите от лабораторните изследвания след 2 седмици прием на Onglise (саксаглиптин) в доза до 40 mg; употребата на лекарството също не оказва влияние върху параметрите на QT интервала на електрокардиограмата [5].

Случаите на хипогликемия са редки. В проучвания, при които се използват различни дози от лекарството, няма видими дозозависими странични ефекти. Честотата и обхватът на нежеланите събития са подобни на тези в контролната група (плацебо). Най-честите са: главоболие, инфекции на горните дихателни пътища и пикочните органи, назофарингит. Няма ефект върху броя на лимфоцитите или по-специално на неутрофилите, отрицателно въздействие върху имунната система. В резултатите от други лабораторни изследвания, включително тест за чернодробна функция, не са открити аномалии [38].

Onglise (саксаглиптин) също се понася добре като част от комбинираната терапия. Не са установени значими разлики в честотата и естеството на нежеланите събития при използване на Onglises (саксаглиптин) в комбинация с метформин, глибенкламид и TZD в сравнение с контролната група пациенти [21, 24, 37].

хипогликемия

В терапевтичните дози Onglise (саксаглиптин) до 10 mg в проведените проучвания не е наблюдавано увеличение на честотата на хипогликемия в сравнение с плацебо. При монотерапия симптомите на хипогликемия се появяват при 6,3% от пациентите, приемащи Ongliz (саксаглиптин) в малки дози (2,5–40,0 mg), в сравнение с 1,5% от пациентите в групата на плацебо и 13,6% от пациентите, приемащи високи дози Onglise. (саксаглиптин) (100 mg) [38].

Когато се комбинира с Onglize (саксаглиптин) и глибенкламид, хипогликемия се наблюдава при 14% от пациентите, което е сравнимо с резултатите от групата с нагоре титриране на глибенкламид (10%) [37]. Ниската честота на хипогликемия е наблюдавана при комбинация от Onglise (саксаглиптин) с TZD (4,1 и 2,7% за дози съответно 2,5 и 5,0 mg) в сравнение с 3,8% при монотерапия с TZD и е потвърден само един случай на хипогликемия. в групата Onglizy (саксаглиптин) 2,5 mg [21].

Така, появата на нови антидиабетни лекарства, чието действие се основава на повишаване на ефекта на ендогенния инкретин, открива нови перспективи при лечението на диабет тип 2. Независимо от факта, че двата класа на тези лекарства (инхибитори на DPP-1 и аналози на GLP) принадлежат към химически различни и структурно независими съединения, те имат подобен механизъм на действие, който се състои в регулиране на глюкозната хомеостаза чрез въздействие върху зависимия от глюкоза синтез на инсулин и глюкагон и ефекта върху консумацията храна и насърчаване на химуса, пролиферацията и диференциацията на В-клетките на панкреаса. Значително предимство на инхибиторите на DPP-4 е възможността за тяхното използване в таблетна форма, за разлика от инжекционните аналози на GLP. Важно е също, че инхибиторите на DPP-4 не предизвикват значителни странични ефекти, не увеличават честотата на хипогликемия и не водят до увеличаване на телесното тегло. Инхибиторите на DPP-4 са ефективни както като монотерапия, така и в комбинация с метформин, производни на сулфонилурея, TZD. В повечето от проведените проучвания добавянето на инхибитор на DPP-4 Angliza (саксаглиптин) осигурява допълнително намаляване на нивото на гликозилирания хемоглобин, сравним с използването на допълнителни хипогликемични средства от други групи. Това е особено вярно в случаите, когато максималните възможни дози на глюкозо-понижаващите лекарства не осигуряват адекватен контрол на кръвната захар при пациент. Провеждането на нови обширни изследвания върху използването на инхибитори на DPP-4 ще помогне на този клас лекарства да заеме стабилно място в стратегията за лечение на диабет тип 2.